ZNF217-USP15 signaling loop regulates oncogenic phenotypes in ovarian cancer cells

غالبًا ما يزدهر السرطان ليس بسبب جزء واحد مكسور، بل لأن نظامًا تعلم كيف يحافظ على استمرارية عمله. في خلايا الجسم، تعمل البروتينات كعمال يبنون الهياكل، ويرسلون الإشارات، ويقررون متى يجب أن تنمو الخلية أو تتوقف. أحيانًا، يعمل بروتين يسمى "عامل نسخ" (transcription factor) كمفتاح رئيسي، حيث يقوم بتشغيل الجينات التي تأمر الخلية بالتكاثر. وعندما يعلق هذا المفتاح في وضعية التشغيل "on"، يمكنه أن يقود النمو غير المنضبط الذي يميز الورم. أحد هذه المفاتيح، المعروف باسم ZNF217، مشهور في سرطان المبيض لدوره في مساعدة الأورام على النمو والانتشار ومقاومة العلاج. ومع ذلك، لطالما كافح العلماء لفهم كيفية إبقاء الخلية على مستويات منخفضة من هذا البروتين الخطير. عادةً، تمتلك الخلايا نظام إعادة تدوير داخلي يفكك البروتينات عندما لا تعود هناك حاجة إليها، ولكن في حالات السرطان، يمكن لهذا النظام أن يفشل، مما يسمح بتراكم البروتينات الضارة واستمرار حياة الورم.

لقد كشف فريق من الباحثين الآن عن آلية محددة تشرح كيف يظل ZNF217 وفيرًا في خلايا سرطان المبيض. اكتشفوا أن بروتينًا آخر، يسمى USP15، يعمل كحارس لـ ZNF217، حيث يحميه من التفكك. ووجد الباحثون أن هذين البروتينين لا يعملان فقط في خط مستقيم؛ بل يشكلان حلقة حيث يساعد كل منهما الآخر على البقاء. فعندما يتواجد ZNF217، فإنه يتسبب في زيادة كمية بروتين USP15 دون تغيير التعليمات الخاصة بصنعه. وفي المقابل، يمنع USP15 تحلل ZNF217، مما يضمن بقاء البروتين المحفز للسرطان عند مستويات عالية. وتخلق هذه الدورة محركًا يعزز نفسه ويحافظ على السلوك العدواني لخلايا السرطان.

ولإثبات هذا الارتباط، عمل العلماء على خلايا سرطان المبيض في المختبر. بدأوا بزيادة كمية ZNF217 في هذه الخلايا ولاحظوا أن الخلايا أصبحت أكثر نشاطًا؛ فقد نمت بشكل أسرع، وتحركت بسهولة أكبر، واكتسبت القدرة على الالتصاق بالأسطح والانتشار، وهي كلها سمات تسمح للسرطان بأن يصبح خطيرًا. والأهم من ذلك، عندما فحص الباحثون مستويات USP15 في هذه الخلايا، وجدوا أن البروتين قد ازداد، رغم أن التعليمات الخاصة بصنعه، والمعروفة باسم الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA)، لم تتغير. وقد أشار هذا إلى أن ZNF217 لم يكن يخبر الخلية بصنع المزيد من USP15 من الصفر، بل كان بدلاً من ذلك يزيد من استقرار بروتين USP15 الموجود بالفعل.

ثم اختبر الباحثون العلاقة العكسية لمعرفة ما إذا كانت الحلقة ستكتمل. فعندما خفضوا كمية USP15 في الخلايا، انخفض مستوى بروتين ZNF217 بشكل حاد. وفي الوقت نفسه، زادت التعليمات الخاصة بصنع ZNF217 فعليًا، مما يشير إلى أن الخلية كانت تحاول التعويض عن فقدان البروتين. وقد أكد هذا أن USP15 ضروري للحفاظ على استقرار ZNF217. ولفهم كيفية عمل هذه الحماية بدقة، استخدم العلماء عقارًا يمنع نظام إعادة التدوير الطبيعي في الخلية. وعندما منعوا هذا النظام، عادت مستويات بروتين ZNF217 إلى طبيعتها حتى في غياب USP15، مما أثبت أن USP15 يعمل عادةً عن طريق حماية ZNF217 من آلات التخلص من النفايات في الخلية.

كما أظهرت الدراسة أن كسر هذه الحلقة كان له تأثير قوي على سلوك السرطان. فعندما أزال الباحثون USP15 من الخلايا التي كانت مدفوعة بمستويات عالية من ZNF217، توقفت خلايا السرطان عن النمو بسرعة. وفقدت قدرتها على الهجرة، وغزو الأنسجة الجديدة، وتكوين تجمعات تسمح لها بالبقاء في مجرى الدم. كما أصبحت الخلايا أكثر حساسية لأدوية العلاج الكيميائي القياسية، بما في ذلك كاربوبلاتين، وباكليتاكسيل، وأدريامايسين، مما يعني أن العلاج كان أكثر فعالية في قتلها.

ولرؤية ما إذا كانت هذه النتائج ستصمد في نظام حي، درس الباحثون فئرانًا أصيبت بأورام مدفوعة بـ ZNF217. وفي هذه الحيوانات، أدى تقليل كمية USP15 بشكل كبير إلى إبطاء نمو الأورام وتقليل انتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم. وعاشت الفئران لفترة أطول من تلك التي تعاني من أورام غير معالجة. وتشير هذه النتائج إلى أن استهداف USP15 يمكن أن يكون وسيلة قابلة للتطبيق لعلاج سرطان المبيض، خاصة لأن تصميم أدوية توقف عوامل النسخ مثل ZNF217 بشكل مباشر هو أمر صعب. فمن خلال التركيز على البروتين الذي يحمي ZNF217، قد يتمكن الأطباء بشكل غير مباشر من خفض مستويات مفتاح تحفيز السرطان، وبالتالي حرمان الورم من الاستقرار الذي يحتاجه للبقاء على قيد الحياة.