ZNF217-USP15 signaling loop regulates oncogenic phenotypes in ovarian cancer cells

Krebs gedeiht oft nicht aufgrund eines einzelnen defekten Teils, sondern weil ein System gelernt hat, sich selbst am Laufen zu halten. In den Zellen des Körpers fungieren Proteine als Arbeiter, die Strukturen aufbauen, Signale senden und entscheiden, wann eine Zelle wachsen oder aufhören soll. Manchmal fungiert ein Protein namens Transkriptionsfaktor wie ein Hauptschalter, der die Gene aktiviert, die der Zelle sagen, dass sie sich vermehren soll. Wenn dieser Schalter in der „An“-Position hängen bleibt, kann dies das unkontrollierte Wachstum antreiben, das einen Tumor definiert. Ein solcher Schalter, bekannt als ZNF217, ist in Eierstockkrebs dafür bekannt, Tumoren beim Wachsen, Streuen und der Resistenz gegen Behandlungen zu helfen. Wissenschaftler hatten jedoch lange Zeit damit zu kämpfen, zu verstehen, wie die Zelle die Menge dieses gefährlichen Proteins in Schach hält. Normalerweise verfügen Zellen über ein eingebautes Recyclingsystem, das Proteine abbaut, wenn sie nicht mehr benötigt werden, aber bei Krebs kann dieses System versagen, wodurch die schädlichen Proteine sich ansammeln und den Tumor am Leben erhalten können.

Ein Team von Forschern hat nun einen spezifischen Mechanismus aufgedeckt, der erklärt, warum ZNF217 in Eierstockkrebszellen so reichlich vorhanden ist. Sie entdeckten, dass ein anderes Protein namens USP15 als Wächter für ZNF217 fungiert und es vor dem Abbau schützt. Die Forscher fanden heraus, dass diese beiden Proteine nicht nur geradlinig zusammenarbeiten; stattdessen bilden sie eine Schleife, in der jedes dem anderen beim Überleben hilft. Wenn ZNF217 vorhanden ist, bewirkt dies, dass die Menge des USP15-Proteins zunimmt, ohne die Anweisungen für dessen Herstellung zu verändern. Im Gegenzug verhindert USP15, dass ZNF217 zerstört wird, wodurch sichergestellt wird, dass das krebsfördernde Protein auf einem hohen Niveau bleibt. Dieser Zyklus schafft einen sich selbst verstärkenden Motor, der das aggressive Verhalten der Krebszellen aufrechterhält.

Um diesen Zusammenhang zu beweisen, arbeiteten die Wissenschaftler im Labor mit Eierstockkrebszellen. Sie begannen damit, die Menge an ZNF217 in diesen Zellen zu erhöhen und beobachteten, dass die Zellen viel aktiver wurden. Sie wuchsen schneller, bewegten sich leichter und gewannen die Fähigkeit, an Oberflächen anzuhaften und sich auszubreiten – allesamt Eigenschaften, die Krebs gefährlich machen. Entscheidend war, dass die Forscher feststellten, dass das Niveau von USP15 in diesen Zellen gestiegen war, obwohl die Anweisungen für die Herstellung dieses Proteins, bekannt als Messenger-RNA, unverändert geblieben waren. Dies deut deutete darauf hin, dass ZNF217 der Zelle nicht befahl, von Grund auf mehr USP15 herzustellen, sondern stattdessen die Stabilität des bestehenden USP15-Proteins erhöhte.

Die Forscher testeten dann die umgekehrte Beziehung, um zu sehen, ob die Schleife Bestand hat. Als sie die Menge an USP15 in den Zellen reduzierten, sank der Spiegel des ZNF217-Proteins drastisch. Gleichzeitig nahmen die Anweisungen für die Herstellung von ZNF217 tatsächlich zu, was darauf hindeutete, dass die Zelle versuchte, den Verlust des Proteins zu kompensieren. Dies bestätigte, dass USP15 essenziell ist, um ZNF217 stabil zu halten. Um genau zu verstehen, wie dieser Schutz funktioniert, nutzten die Wissenschaftler ein Medikament, das das natürliche Recyclingsystem der Zelle blockiert. Als sie dieses System blockierten, kehrten die ZNF217-Proteinspiegel zum Normalzustand zurück, selbst ohne USP15, was bewies, dass USP15 normalerweise dadurch wirkt, dass es ZNF217 vor der Müllentsorgungsmaschinerie der Zelle abschirmt.

Die Studie zeigte auch, dass das Durchbrechen dieser Schleife eine kraftvolle Wirkung auf das Verhalten des Krebses hatte. Als die Forscher USP15 aus Zellen entfernten, die durch hohe Mengen an ZNF217 getrieben wurden, hörten die Krebszellen auf, so schnell zu wachsen. Sie verloren ihre Fähigkeit zu migrieren, neues Gewebe zu infiltrieren und Cluster zu bilden, die es ihnen ermöglichen, im Blutkreislauf zu überleben. Die Zellen wurden auch empfindlicher gegenüber Standard-Chemotherapeutika, einschließlich Carboplatin, Paclitaxel und Doxorubicin, was bedeutet, dass die Behandlung effektiver war, um sie abzutöten.

Um zu sehen, ob diese Ergebnisse in einem lebenden System standhalten, untersuchten die Forscher Mäuse, denen Tumore gegeben worden waren, die von ZNF217 angetrieben wurden. In diesen Tieren verlangsamte die Reduzierung der Menge an USP15 das Wachstum der Tumore signifikant und reduzierte die Ausbreitung des Krebses in andere Körperteile. Die Mäuse lebten länger als jene mit unbehandelten Tumoren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Bekämpfung von USP15 ein gangbarer Weg zur Behandlung von Eierstockkrebs sein könnte, insbesondere da es schwierig ist, Medikamente zu entwickeln, die Transkriptionsfaktoren wie ZNF217 direkt stoppen. Indem man sich auf das Protein konzentriert, das ZNF217 schützt, könnten Ärzte indirekt den Spiegel des krebsfördernden Schalters senken und den Tumor der Stabilität berauben, die er zum Überleben benötigt.