ZNF217-USP15 signaling loop regulates oncogenic phenotypes in ovarian cancer cells

कैंसर अक्सर इसलिए नहीं पनपता क्योंकि उसका कोई एक हिस्सा टूट गया है, बल्कि इसलिए कि उसने खुद को चालू रखने का एक ऐसा तंत्र सीख लिया है जो चलता रहे। शरीर की कोशिकाओं में, प्रोटीन उन श्रमिकों की तरह कार्य करते हैं जो संरचनाओं का निर्माण करते हैं, संकेत भेजते हैं, और यह निर्णय लेते हैं कि कोशिका को कब बढ़ना चाहिए या रुकना चाहिए। कभी-कभी, 'ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर' नामक एक प्रोटीन एक मास्टर स्विच की तरह कार्य करता है, जो उन जीन्स (genes) को सक्रिय करता है जो कोशिका को विभाजित होने का निर्देश देते हैं। जब यह स्विच "ऑन" स्थिति में अटक जाता है, तो यह उस अनियंत्रित वृद्धि को बढ़ावा दे सकता है जो ट्यूमर की पहचान है। ऐसा ही एक स्विच, जिसे ZNF217 के रूप में जाना जाता है, डिम्बग्रंथि के कैंसर (ovarian cancer) में ट्यूमर को बढ़ने, फैलने और उपचार का विरोध करने में मदद करने के लिए प्रसिद्ध है। हालाँकि, वैज्ञानिक लंबे समय से इस बात को समझने के लिए संघर्ष कर रहे थे कि कोशिका इस खतरनाक प्रोटीन की मात्रा को नियंत्रण में कैसे रखती है। आमतौर पर, कोशिकाओं में एक अंतर्निर्मित पुनर्चक्रण प्रणाली (recycling system) होती है जो उन प्रोटीनों को तोड़ देती है जिनकी अब आवश्यकता नहीं होती, लेकिन कैंसर में, यह प्रणाली विफल हो सकती है, जिससे हानिकारक प्रोटीन जमा हो सकते हैं और ट्यूमर को जीवित रख सकते हैं।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक विशिष्ट तंत्र का खुलासा किया है जो यह बताता है कि डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं में ZNF217 प्रचुर मात्रा में क्यों बना रहता है। उन्होंने पाया कि USP15 नामक एक अन्य प्रोटीन, ZNF217 के संरक्षक के रूप में कार्य करता है, जो इसे टूटने से बचाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि ये दोनों प्रोटीन केवल एक सीधी रेखा में काम नहीं करते हैं; इसके बजाय, वे एक लूप (loop) बनाते हैं जहाँ प्रत्येक एक दूसरे को जीवित रहने में मदद करता है। जब ZNF217 मौजूद होता है, तो यह इसे बनाने के निर्देशों को बदले बिना USP15 प्रोटीन की मात्रा को बढ़ा देता है। बदले में, USP15 ZNF217 को नष्ट होने से रोकता है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि कैंसर को बढ़ावा देने वाला प्रोटीन उच्च स्तर पर बना रहे। यह चक्र एक स्व-सुदृढ़ इंजन बनाता है जो कैंसर कोशिकाओं के आक्रामक व्यवहार को बनाए रखता है।

इस संबंध को सिद्ध करने के लिए, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में डिम्बग्रंथि के कैंसर की कोशिकाओं के साथ प्रयोग किया। उन्होंने इन कोशिकाओं में ZNF217 की मात्रा बढ़ाकर शुरुआत की और देखा कि कोशिकाएं बहुत अधिक सक्रिय हो गईं। वे तेजी से बढ़ीं, आसानी से फैलीं, और सतहों से चिपकने तथा फैलने की क्षमता प्राप्त की, जो वे लक्षण हैं जो कैंसर को खतरनाक बनाते हैं। महत्वपूर्ण रूप से, जब शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं में USP15 के स्तर की जांच की, तो उन्होंने पाया कि प्रोटीन की मात्रा बढ़ गई थी, भले ही इसे बनाने के निर्देश, जिन्हें मैसेंजर आरएनए (messenger RNA) कहा जाता है, बदले नहीं थे। इससे संकेत मिला कि ZNF217 कोशिका को नए सिरे से अधिक USP15 बनाने के लिए नहीं कह रहा था, बल्कि मौजूदा USP15 प्रोटीन की स्थिरता को बढ़ा रहा था।

शोधकर्ताओं ने फिर इस संबंध के विपरीत परीक्षण किया यह देखने के लिए कि क्या यह लूप सही है। जब उन्होंने कोशिकाओं में USP15 की मात्रा कम की, तो ZNF217 प्रोटीन का स्तर तेजी से गिर गया। साथ ही, ZNF217 बनाने के निर्देश वास्तव में बढ़ गए, जिससे पता चला कि कोशिका प्रोटीन की कमी की भरपाई करने की कोशिश कर रही थी। इसने पुष्टि की कि ZNF217 को स्थिर रखने के लिए USP15 आवश्यक है। यह समझने के लिए कि यह सुरक्षा वास्तव में कैसे काम करती है, वैज्ञानिकों ने एक ऐसी दवा का उपयोग किया जो कोशिका की प्राकृतिक पुनर्चक्रण प्रणाली को रोकती है। जब उन्होंने इस प्रणाली को रोका, तो USP15 के बिना भी ZNF217 प्रोटीन का स्तर सामान्य हो गया, जिससे सिद्ध हुआ कि USP15 सामान्य रूप से ZNF217 को कोशिका की कचरा निपटान मशीनरी से बचाकर रखता है।

अध्ययन ने यह भी दिखाया कि इस लूप को तोड़ने का कैंसर के व्यवहार पर शक्तिशाली प्रभाव पड़ा। जब शोधकर्ताओं ने उच्च ZNF217 स्तरों द्वारा संचालित कोशिकाओं से USP15 को हटा दिया, तो कैंसर कोशिकाएं उतनी तेजी से बढ़ना बंद कर दीं। उन्होंने प्रवास करने, नए ऊतकों में घुसपैठ करने और उन समूहों को बनाने की अपनी क्षमता खो दी जो उन्हें रक्तप्रवाह में जीवित रहने में मदद करते हैं। कोशिकाएं मानक कीमोथेरेपी दवाओं, जिनमें कार्बोंप्लेटिन (carboplatin), पैक्लिटैक्सेल (paclitaxel) और डॉक्सोरूबिसिन (doxorubicin) शामिल हैं, के प्रति अधिक संवेदनशील भी हो गईं, जिसका अर्थ है कि उपचार उन्हें मारने में अधिक प्रभावी था।

यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष एक जीवित प्रणाली में भी कायम रहते हैं, शोधकर्ताओं ने उन चूहों का अध्ययन किया जिन्हें ZNF217 द्वारा संचालित ट्यूमर दिए गए थे। इन जानवरों में, USP15 की मात्रा कम करने से ट्यूमर की वृद्धि काफी धीमी हो गई और शरीर के अन्य हिस्सों में कैंसर के प्रसार में कमी आई। वे चूहे उपचार न किए गए ट्यूमर वाले चूहों की तुलना में अधिक समय तक जीवित रहे। ये परिणाम बताते हैं कि USP1 "लक्ष्य बनाना" डिम्बग्रंथि के कैंसर के उपचार का एक व्यवहार्य तरीका हो सकता है, विशेष रूप से इसलिए क्योंकि ZNF217 जैसे ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स को सीधे रोकने के लिए दवाएं डिजाइन करना कठिन है। ZNF217 जैसे कैंसर को बढ़ावा देने वाले स्विच को अप्रत्यक्ष रूप से कम करने के लिए, डॉक्टर उस प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित कर सकते हैं जो इसकी रक्षा करता है, जिससे ट्यूमर को जीवित रहने के लिए आवश्यक स्थिरता से वंचित किया जा सके।