ZNF217-USP15 signaling loop regulates oncogenic phenotypes in ovarian cancer cells

Il cancro spesso prospera non a causa di un singolo componente guasto, ma perché un sistema ha imparato a continuare a funzionare. Nelle cellule del corpo, le proteine agiscono come operai che costruiscono strutture, inviano segnali e decidono quando una cellula debba crescere o fermarsi. A volte, una proteina chiamata fattore di trascrizione agisce come un interruttore principale, attivando i geni che dicono a una cellula di moltiplicarsi. Quando questo interruttore rimane bloccato sulla posizione "on", può guidare la crescita incontrollata che definisce un tumore. Uno di questi interruttori, noto come ZNF217, è ben noto nel cancro ovarico per aiutare i tumori a crescere, diffondersi e resistere ai trattamenti. Tuttavia, gli scienziati hanno lottato a lungo per capire come la cellula mantenga sotto controllo la quantità di questa proteina pericolosa. Di solito, le cellule hanno un sistema di riciclo integrato che scompone le proteine quando non sono più necessarie, ma nel cancro, questo sistema può fallire, permettendo alle proteine dannose di accumularsi e mantenere in vita il tumore.

Un team di ricercatori ha ora scoperto un meccanismo specifico che spiega come ZNF217 rimanga abbondante nelle cellule del cancro ovarico. Hanno scoperto che un'altra proteina, chiamata USP15, agisce come un guardiano per ZNF217, proteggendola dalla degradazione. I ricercatori hanno scoperto che queste due proteine non lavorano solo in linea retta; invece, formano un ciclo in cui ciascuna aiuta l'altra a sopravvivere. Quando ZNF217 è presente, provoca l'aumento della quantità di proteina USP15 senza cambiare le istruzioni per la sua produzione. In cambio, USP15 impedisce a ZNF217 di essere distrutta, assicurando che la proteina che guida il cancro rimanga a livelli elevati. Questo ciclo crea un motore che si auto-alimenta e sostiene il comportamento aggressivo delle cellule cancerose.

Per provare questa connessione, gli scienziati hanno lavorato con cellule di cancro ovarico in laboratorio. Hanno iniziato aumentando la quantità di ZNF217 in queste cellule e hanno osservato che le cellule diventavano molto più attive. Crescevano più velocemente, si muovevano più facilmente e acquisivano la capacità di aderire alle superfici e diffondersi, che sono tutti tratti che permettono al cancro di diventare pericoloso. Fondamentalmente, quando i ricercatori hanno esaminato i livelli di USP15 in queste cellule, hanno scoperto che la proteina era aumentata, anche se le istruzioni per produrla, note come RNA messaggero, non erano cambiate. Ciò indicava che ZNF217 non stava dicendo alla cellula di produrre più USP15 da zero, ma stava invece aumentando la stabilità della proteina USP15 esistente.

I ricercatori hanno poi testato la relazione inversa per vedere se il ciclo fosse confermato. Quando hanno ridotto la quantità di USP15 nelle cellule, il livello di proteina ZNF217 è sceso drasticamente. Allo stesso tempo, le istruzioni per produrre ZNF217 sono effettivamente aumentate, suggerendo che la cellula stesse cercando di compensare la perdita della proteina. Ciò ha confermato che USP15 è essenziale per mantenere stabile ZNF217. Per capire esattamente come funzioni questa protezione, gli scienziati hanno utilizzato un farmaco che blocca il sistema di riciclo naturale della cellula. Quando hanno bloccato questo sistema, i livelli della proteina ZNF217 sono tornati alla normalità anche senza USP15, provando che USP15 normalmente lavora schermando ZNF217 dal macchinario di smaltimento dei rifiuti della cellula.

Lo studio ha anche dimostrato che rompere questo ciclo ha un effetto potente sul comportamento del cancro. Quando i ricercatori hanno rimosso USP15 dalle cellule guidate da alti livelli di ZNF217, le cellule cancerose hanno smesso di crescere così velocemente. Hanno perso la capacità di migrare, invadere nuovi tessuti e formare ammassi che permettono loro di sopravvivere nel flusso sanguigno. Le cellule sono diventate anche più sensibili ai comuni farmaci chemioterapici, tra cui carboplatino, paclitaxel e doxorubicina, il che significa che il trattamento era più efficace nel ucciderle.

Per vedere se questi risultati reggevano in un sistema vivente, i ricercatori hanno studiato topi a cui erano stati indotti tumori guidati da ZNF217. In questi animali, ridurre la quantità di USP15 ha rallentato significativamente la crescita dei tumori e ha ridotto la diffusione del cancro in altre parti del corpo. I topi sono vissuti più a lungo rispetto a quelli con tumori non trattati. Questi risultati suggeriscono che colpire USP15 potrebbe essere un modo valido per trattare il cancro ovarico, specialmente perché è difficile progettare farmaci che fermino direttamente i fattori di trascrizione come ZNF217. Concentrandosi sulla proteina che protegge ZNF217, i medici potrebbero essere in grado di abbassare indirettamente i livelli dell'interruttore che guida il cancro, privando il tumore della stabilità di cui ha bisogno per sopravvivere.