ZNF217-USP15 signaling loop regulates oncogenic phenotypes in ovarian cancer cells

Kanker gedijt vaak niet vanwege één defect onderdeel, maar omdat een systeem heeft geleerd om zichzelf draaiende te houden. In de cellen van het lichaam fungeren eiwitten als de arbeiders die structuren bouwen, signalen doorgeven en beslissen wanneer een cel moet groeien of stoppen. Soms fungeert een eiwit genaamd een transcriptiefactor als een hoofdschakelaar, die de genen inschakelt die de cel vertellen om te vermenigvuldigen. Wanneer deze schakelaar in de "aan"-positie blijft hangen, kan dit de ongecontroleerde groei aansturen die een tumor definieert. Een dergelijke schakelaar, bekend als ZNF217, staat erom bekend in ovariumkanker te helpen bij de groei, verspreiding en resistentie tegen behandelingen van tumoren. Wetenschappers worstelen echter al lang met de vraag hoe de cel de hoeveelheid van dit gevaarlijke eiwit in toom houdt. Normaal gesproken hebben cellen een ingebouwd recyclingsysteem dat eiwitten afbreekt wanneer ze niet langer nodig zijn, maar bij kanker kan dit systeem falen, waardoor de schadelijke eiwitten zich kunnen ophopen en de tumor in leven houden.

Een team van onderzoekers heeft nu een specifiek mechanisme ontdekt dat verklaart hoe ZNF217 overvloedig aanwezig blijft in ovariumkankercellen. Ze ontdekten dat een ander eiwit, genaamd USP15, fungeert als een bewaker voor ZNF217 door het te beschermen tegen afbraak. De onderzoekers ontdekten dat deze twee eiwitten niet simpelweg in een rechte lijn werken; in plaats daarvan vormen ze een lus waarbij elk van hen de ander helpt te overleven. Wanneer ZNF217 aanwezig is, zorgt dit ervoor dat de hoeveelheid van het USP15-eiwit toeneemt zonder de instructies voor de productie ervan te veranderen. In ruil daarvoor voorkomt USP15 dat ZNF217 wordt afgebroken, waardoor het gegarandeerd blijft dat het kankerdrijvende eiwit op hoge niveaus blijft. Deze cyclus creëert een zelfversterkende motor die het agressieve gedrag van de kankercellen in stand houdt.

Om deze connectie te bewijzen, werkten de wetenschappers in het laboratorium met ovariumkankercellen. Ze begonnen met het verhogen van de hoeveelheid ZNF217 in deze cellen en observeerden dat de cellen veel actiever werden. Ze groeiden sneller, bewogen gemakkelijker en kregen het vermogen om aan oppervlakken te hechten en zich te verspreiden, wat allemaal eigenschappen zijn die kanker gevaarlijk maken. Cruciaal was dat toen de onderzoekers naar de niveaus van USP15 in deze cellen keken, ze ontdekten dat het eiwit was toegenomen, ook al waren de instructies voor het maken ervan, bekend als messenger RNA, niet veranderd. Dit gaf aan dat ZNF217 de cel niet vertelde om meer USP15 vanaf nul te maken, maar in plaats daarvan de stabiliteit van het bestaande USP15-eiwit verhoogde.

De onderzoekers testten vervolgens de omgekeerde relatie om te zien of de lus standhield. Wanneer ze de hoeveelheid USP15 in de cellen verminderden, daalde het niveau van het ZNF217-eiwit scherp. Tegelijkertijd namen de instructies voor het maken van ZNF217 toe, wat suggereerde dat de cel probeerde te compenseren voor het verlies van het eiwit. Dit bevestigde dat USP15 essentieel is om ZNF217 stabiel te houden. Om precies te begrijpen hoe deze bescherming werkt, gebruikten de wetenschappers een medicijn dat het natuurlijke recyclingsysteem van de cel blokkeert. Toen ze dit systeem blokkeerden, keerden de ZNF217-eiwitniveaus terug naar het normale niveau, zelfs zonder USP15, wat bewees dat USP15 normaal gesproken werkt door ZNF217 af te schermen van de afvalverwerkingsmachinerie van de cel.

De studie toonde ook aan dat het doorbreken van deze lus een krachtig effect had op het gedrag van de kanker. Wanneer de onderzoekers USP15 uit cellen verwijderden die werden gedreven door hoge niveaus van ZNF217, stopten de kankercellen met zo snel te groeien. Ze verloren hun vermogen om te migreren, in nieuw weefsel te dringen en clusters te vormen die hen in staat stellen te overleven in de bloedbaan. De cellen werden ook gevoeliger voor standaard chemotherapie, waaronder carboplatine, paclitaxel en doxorubicine, wat betekende dat de behandeling effectiever was in het doden van de cellen.

Om te zien of deze bevindingen standhielden in een levend systeem, bestudeerden de onderzoekers muizen die tumoren hadden gekregen die door ZNF217 werden gedreven. In deze dieren zorgde het verminderen van de hoeveelheid USP15 voor een significante vertraging van de groei van de tumoren en verminderde het de verspreiding van kanker naar andere delen van het lichaam. De muizen leefden langer dan de muizen met onbehandelde tumoren. Deze resultaten suggereren dat het gericht aanpakken van USP15 een levensvatbare manier zou kunnen zijn om ovariumkanker te behandelen, vooral omdat het moeilijk is om medicijnen te ontwerpen die transcriptiefactoren zoals ZNF217 direct stoppen. Door te focussen op het eiwit dat ZNF217 beschermt, zouden artsen indirect het niveau van de kankerdrijvende schakelaar kunnen verlagen en de tumor de stabiliteit kunnen ontnemen die hij nodig heeft om te overleven.