A Unified 3D Generative Model for Synthesizable Structure-Based Drug Design
تقدم الورقة البحثية نموذج LDDM، وهو نموذج توليدي ثلاثي الأبعاد موحد يتغلب على تحديات إمكانية الوصول الاصطناعي في اكتشاف الأدوية من خلال تمكين التصميم السريع لجزيئات صغيرة وببتيدات جديدة ومحددة لاستهداف أهداف معينة، والتي تم التحقق منها تجريبياً لتحقيق ألفة ارتباط عالية ودقة هيكلية عبر خمسة أهداف بروتينية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
غالباً ما يبدو العثور على دواء جديد كالبحث عن مفتاح واحد محدد في غرفة مليئة بمليارات الأقفال. لعقود من الزمن، حاول العلماء حل هذه المعضلة عبر اختبار مكتبات ضخمة من المركبات الكيميائية الموجودة، آملين في العثور على واحد يناسب بروتيناً مسبباً للمرض. وبينما نجحت هذه الطريقة، إلا أنها بطيئة ومحدودة بسبب العدد الهائل من الاحتمالات. ويستخدم نهج أحدث الحواسيب لتصميم هذه المفاتيح من الصفر، عبر ابتكار جزيئات لم توجد من قبل. ومع ذلك، تمثل التحدي في هذه الطريقة في أن التصميمات الحاسوبية غالباً ما تبدو جيدة على الشاشة، لكنها مستحيلة أو صعبة للغاية بالنسبة للكيميائيين لبنائها في مختبر حقيقي.
لقد قدم فريق من الباحثين الآن نظاماً جديداً يسمى LDDM يسد هذه الفجوة. فبدلاً من مجرد تخيل أشكال معقدة، يصمم هذا النظام الجزيئات مع وضع خطوات البناء العملية في الاعتبار. إنه يعمل كأداة موحدة لا يمكنها فقط تخيل أدوية جديدة، بل تضمن أيضاً إمكانية تصنيعها باستخدام وحدات بناء كيميائية قياسية. ومن خلال الجمع بين القدرة على التنبؤ بكيفية ملاءمة الجزيء لبروتين ما، والتركيز الصارم على ما هو قابل للتصنيع فعلياً، أنشأ الباحثون مساراً ينتقل من التصميم الرقمي إلى الواقع المادي بسرعة ودقة ملحوظتين.
جوهر هذا العمل هو نموذج تعلم آلي تم تدريبه على مجموعة ضخمة من هياكل البروتينات والأدوية ثلاثية الأبعاد. تخيل طالباً درس ملايين الصور لكيفية ملاءمة المفاتيح للأقفال؛ لقد تعلم هذا النموذج القواعد الفيزيائية لتلك التفاعلات. وبخلاف الأنظمة السابقة التي قد تولد جزيئاً وتأمل أن ينجح، يقوم نظام LDDM بتفكيك عملية التصميم إلى قطع أصغر يمكن إدارتها. يمكنه أخذ دواء معروف، وإخفاء جزء منه، ثم يطلب من الحاسوب ابتكار قطعة جديدة تناسب المساحة المتبقية تماماً. كما يمكنه البدء بـ "جيب" فارغ في البروتين وبناء جزيء من الصفر، ذرة بذرة. والأهم من ذلك، يتضمن النظام ميزة "قابلة للبرمجة" توجه عملية التصميم؛ حيث يتحقق من كل خطوة لضمان بقاء الجزيء مستقراً كيميائياً، وملاءمته للبروتين المستهدف بإحكام، وإمكانية تجميعه من قائمة معتمدة مسبقاً من المكونات المتوفرة بسهولة للكيميائيين.
لإثبات نجاح هذا النظام، اختبره الباحثون على خمسة أهداف بيولوجية مختلفة، تتراوح بين الإنزيمات المشاركة في السرطان والبروتينات التي تستخدمها الفيروسات. وفي إحدى التجارب، أعادوا تصميم جزيء يساعد الجسم على تفكيك بروتين معين مرتبط بنمو الخلايا. اقترح الحاسوب هياكل كيميائية جديدة للحواف الخارجية للدواء. وعندما قام الفريق بتصنيع أربعة من هذه التصميمات الجديدة، ارتبطت جميعها بالبروتين المستهدف بدقة عالية. وفي اختبار آخر، قاموا بتحسين مثبط ببتيدي مصمم لإيقاف بروتين يسمى "كاتيبسين S"، وهو نشط في أمراض الالتهابات. ومن خلال استبدال جزء من الجزيء بحمض أميني غير طبيعي اقترحه النموذج، صنعوا نسخة كانت أقوى بمقدار 3.5 مرة من النسخة الأصلية.
كما تصدى الباحثون لتحدي إنشاء أدوية جديدة تماماً من الصفر. فبالنسبة لبروتين يسمى PGK1، المرتبط باستقلاب الطاقة والعديد من الأمراض، ولد النظام آلاف المرشحين الفريدين. وبعد تصفيتها بحثاً عن تلك التي يمكن شراؤها أو صنعها بسهولة، اختبر الفريق ستة منها. وقد ارتبط أربعة منها بالبروتين، وكان الأفضل بينها يظهر قوة ارتباط بلغت 14.7 ميكرومولار. وللتأكد من كيفية عمل هذه الجزيئات الجديدة بدقة، استخدم الفريق تقنيات تصوير متقدمة مثل مطيافية الرنين المغناطيسي النووي ورنين البلازمون السطحي. سمحت هذه الطرق برؤية التفاعل الفيزيائي للدواء مع البروتين، مما أكد أن تنبؤ الحاسوب بوضعية الارتباط كان صحيحاً.
وحدثت نجاحات مماثلة مع بروتينات مرتبطة بالسرطان وفيروس سارس-كوف-2 (SARS-CoV-2). فبالنسبة لبروتين يسمى BRD4، الذي ينظم التعبير الجيني، صمم النظام جزيئاً جديداً ارتبط بالهدف بقدرة تقارب تُقدر بين 40 و60 ميكرومولار. وللتحقق من هذا الارتباط، استخدم الفريق مطيافية الرنين المغناطيسي النووي لمراقبة التحولات الكيميائية في البروتين بما يتوافق مع موقع الارتباط المتوقع. وبالنسبة لبروتين فيروسي يسمى Mac1، صمم الفريق جزيئاً يمكنه إزاحة إشارة خلوية طبيعية، محققاً تركيز تثبيط قدره 46.2 ميكرومولار. وفي حالة البروتين الفيروسي، أكد علم البلورات بالأشعة السينية الهيكل الفيزيائي للدواء الجديد داخل البروتين، مما طابق النماذج الحاسوبية بدقة عالية. وفي كل حالة، تم تصنيع الجزيئات بنجاح في المختبر.
توضح الدراسة أن الذكاء الاصطناعي التوليدي يمكنه تجاوز التمارين النظرية لإنتاج أدوية ملموسة وقابلة للاختبار. ومن خلال تقييد الحاسوب لتصميم ما هو ممكن تصنيعياً فقط، تجنب الباحثون الفخ الشائع المتمثل في ابتكار جزيئات "غير قابلة للبناء". وتشير النتائج إلى أن هذا النهج يمكن أن يقلل بشكل كبير من الوقت اللازم لإيجاد نقطة انطلاق لدواء جديد. ورغم أن الجزيئات التي حددتها هذه الدراسة ليست جاهزة بعد لتصبح أدوية في حد ذاتها، إلا أنها تعمل كنقاط انطلاق مؤكدة ترتبط بأهدافها تماماً كما هو متوقع. يوفر هذا العمل إطاراً عملياً لمستقبل اكتشاف الأدوية، حيث يعمل الحاسوب والكيميائيون في حلقة وثيقة لتصميم وبناء واختبار علاجات جديدة بكفاءة أكبر من أي وقت مضى.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.