A Unified 3D Generative Model for Synthesizable Structure-Based Drug Design
Het artikel introduceert LDDM, een uniek 3D generatief model dat de uitdagingen rond synthetische toegankelijkheid in drug discovery overwint door het snelle ontwerp van nieuwe, doelwit-specifieke kleine moleculen en peptiden mogelijk te maken, die experimenteel werden gevalideerd om een hoge bindingsaffiniteit en structurele nauwkeurigheid te bereiken over vijf eiwitdoelwitten.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Het vinden van een nieuw medicijn voelt vaak als het zoeken naar één specifieke sleutel in een kamer vol met miljarden sloten. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd dit op te lossen door enorme bibliotheken van bestaande chemische verbindingen te testen, in de hoop er één te vinden die past op een ziekteveroorzakend eiwit. Hoewel deze methode heeft gewerkt, is ze traag en beperkt door het enorme aantal mogelijkheden. Een nieuwere aanpak gebruikt computers om deze sleutels vanaf nul te ontwerpen, waarbij moleculen worden gecreëerd die nog nooit eerder hebben bestaan. De uitdaging bij deze methode is echter geweest dat de door de computer ontworpen moleculen er op een scherm vaak goed uitzien, maar onmogelijk of extreem moeilijk zijn voor chemici om in een echt laboratorium te bouwen.
Een team van onderzoekers heeft nu een nieuw systeem geïntroduceerd genaamd LDDM dat deze kloof overbrugt. In plaats van alleen complexe vormen te verzinnen, ontwerpt dit systeem moleculen met de praktische stappen van de constructie in gedachten. Het fungeert als een verenigde tool die niet alleen nieuwe medicijnen kan bedenken, maar ook kan garanderen dat ze gesynthetiseerd kunnen worden met standaard chemische bouwstenen. Door het vermogen om te voorspellen hoe een molecuul in een eiwit past te combineren met een strikte focus op wat daadwerkelijk produceerbaar is, hebben de onderzoekers een pijplijn gecreëerd die van digitaal ontwerp naar de fysieke realiteit beweegt met opmerkelijke snelheid en nauwkeurigheid.
De kern van dit werk is een machine learning-model dat getraind is op een enorme collectie van driedimensionale eiwit- en drugstructuren. Stel je een student voor die miljoenen foto's heeft bestudeerd van hoe sleutels in sloten passen; dit model heeft de fysieke regels van die interacties geleerd. In tegenstelling tot eerdere systemen die wellicht een molecuul genereerden en dan hoopten dat het zou werken, breekt LDDM het ontwerpproces op in kleinere, beheersbare stukken. Het kan een bekend medicijn nemen, een deel ervan verbergen, en de computer vragen om een nieuw stukje uit te vinden dat perfect in de resterende ruimte past. Het kan ook beginnen met een lege holte in een eiwit en een molecuul vanaf de grond opbouwen, atoom voor atoom. Cruciaal is dat het systeem een "programmeerbare" functie bevat die het ontwerpproces stuurt. Het controleert elke stap om te waarborgen dat het molecuul chemisch stabiel blijft, nauw in het doel-eiwit past en geassembleerd kan worden uit een vooraf goedgekeurde lijst van ingrediënten die gemakkelijk beschikbaar zijn voor chemici.
Om te bewijzen dat dit systeem werkt, hebben de onderzoekers het getest op vijf verschillende biologische targets, variërend van enzymen betrokken bij kanker tot eiwitten die door virussen worden gebruikt. In één experiment ontwierpen ze een molecuul dat helpt bij het afbreken van een specifiek eiwit dat gekoppeld is aan celgroei. De computer suggereerde nieuwe chemische structuren voor de buitenranden van het medicijn. Toen het team vier van deze nieuwe ontwerpen synthetiseerde, bonden ze allemaal met hoge precisie aan het doel-eiwit. In een andere test verbeterden ze een peptide-inhibitor die ontworpen is om een eiwit genaamd cathepsine S te stoppen, dat actief is bij ontstekingsziekten. Door één deel van het molecuul te vervangen door een niet-natuurlijk aminozuur dat door het model werd gesuggereerd, creëerden ze een versie die 3,5 keer krachtiger was dan het origineel.
De onderzoekers pakten ook de uitdaging aan om geheel nieuwe medicijnen vanaf nul te creëren. Voor een eiwit genaamd PGK1, dat betrokken is bij het energiemetabolisme en gelinkt is aan verschillende ziekten, genereerde het systeem duizenden unieke kandidaten. Na het filteren op de kandidaten die gemakkelijk gekocht of gemaakt konden worden, testte het team er zes. Vier van hen bonden aan het eiwit, waarbij de beste een bindingssterkte van 14,7 micromolair vertoonde. Om te bevestigen hoe deze nieuwe moleculen precies werkten, gebruikten het team geavanceerde beeldvormingstechnieken zoals kernspinresonantiespectroscopie en oppervlakteplasmonresonantie. Deze methoden stelden hen in staat de fysieke interactie van het medicijn met het eiwit te zien, waarmee werd bevestigd dat de voorspelling van de computer over de bindingspositie correct was.
Vergelijkbare successen werden gezien met eiwitten die betrokken zijn bij kanker en het SARS-CoV-2-virus. Voor een eiwit genaamd BRD4, dat genexpressie reguleert, ontwierde het systeem een nieuw molecuul dat bond aan het doelwit met een geschatte affiniteit tussen 40 en 60 micromolair. Om deze binding te valideren, gebruikte het team kernspinresonantiespectroscopie om chemische verschuivingen in het eiwit te observeren die consistent waren met de voorspelde bindingsplaats. Voor een viraal eiwit genaamd Mac1 ontwierp het team een molecuul dat een natuurlijk cellulair signaal kon verdringen, waarbij een inhiberende concentratie van 46,2 micromolair werd bereikt. In het geval van het virale eiwit bevestigde röntgencristallografie de fysieke structuur van het nieuwe medicijn binnen het eiwit, wat de computermodellen met hoge nauwkeurigheid overeenkwam. In elk geval werden de moleculen succesvol in het laboratorium gesynthetiseerd.
De studie demonstreert dat generatieve kunstmatige intelligentie verder kan gaan dan theoretische oefeningen om tastbare, testbare medicijnen te produceren. Door de computer te dwingen alleen te ontwerpen binnen het domein van wat synthetisch mogelijk is, hebben de onderzoekers de veelvoorkomende valkuil van het creëren van "onbouwbare" moleculen vermeden. De resultaten suggereren dat deze aanpak de tijd die nodig is om een startpunt voor een nieuw medicijn te vinden, aanzienlijk kan verkorten. Hoewel de moleculen die in deze studie zijn geïdentificeerd nog niet klaar zijn om zelf medicijnen te worden, dienen ze als bevestigde startpunten die aan hun doelwitten binden precies zoals voorspeld. Dit werk biedt een praktisch kader voor de toekomst van medicijnontwikkeling, waarbij computers en chemici in een nauwe lus samenwerken om nieuwe therapieën met meer efficiëntie dan ooit tevoren te ontwerpen, te bouwen en te testen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.