A Unified 3D Generative Model for Synthesizable Structure-Based Drug Design
यह शोध पत्र LDDM को प्रस्तुत करता है, जो एक एकीकृत 3D जनरेटिव मॉडल है जो ड्रग डिस्कवरी में सिंथेटिक सुलभता की चुनौतियों पर काबू पाने के लिए नवीन, लक्ष्य-विशिष्ट लघु अणुओं और पेप्टाइड्स के तीव्र डिजाइन को सक्षम बनाता है, जिन्हें पांच प्रोटीन लक्ष्यों में उच्च बाइंडिंग एफिनिटी और संरचनात्मक सटीकता प्राप्त करने के लिए प्रयोगात्मक रूप से मान्य किया गया था।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
एक नई दवा खोजना अक्सर अरबों तालों से भरे कमरे में एक विशिष्ट चाबी खोजने जैसा महसूस होता है। दशकों से, वैज्ञानिकों ने मौजूदा रासायनिक यौगिकों के विशाल पुस्तकालयों का परीक्षण करके इसे हल करने की कोशिश की है, इस उम्मीद में कि कोई एक ऐसा मिल जाए जो बीमारी पैदा करने वाले प्रोटीन में फिट हो सके। हालांकि यह तरीका काम करता रहा है, लेकिन यह धीमा है और संभावनाओं की विशाल संख्या के कारण सीमित है। एक नया दृष्टिकोण इन चाबियों को शुरुआत से ही डिजाइन करने के लिए कंप्यूटर का उपयोग करता है, जिससे ऐसे अणु (molecules) बनाए जाते हैं जो पहले कभी अस्तित्व में नहीं थे। हालांकि, इस पद्धति के साथ चुनौती यह रही है कि कंप्यूटर द्वारा डिजाइन किए गए आकार स्क्रीन पर तो अच्छे दिखते हैं, लेकिन रसायनशास्त्रियों के लिए उन्हें वास्तविक प्रयोगशाला में बनाना असंभव या बेहद कठिन होता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब LDDM नामक एक नई प्रणाली पेश की है जो इस अंतर को पाटती है। केवल जटिल आकृतियों की कल्पना करने के बजाय, यह प्रणाली निर्माण के व्यावहारिक चरणों को ध्यान में रखते हुए अणुओं को डिजाइन करती है। यह एक एकीकृत उपकरण के रूप में कार्य करता है जो न केवल नए ड्रग्स की कल्पना कर सकता है, बल्कि यह भी सुनिश्चित कर सकता है कि उन्हें मानक रासायनिक निर्माण खंडों (building blocks) का उपयोग करके संश्लेषित (synthesize) किया जा सके। एक प्रोटीन में अणु कैसे फिट बैठता है, इसकी भविष्यवाणी करने की क्षमता और वास्तव में निर्माण योग्य होने पर सख्त ध्यान केंद्रित करने की क्षमता को जोड़कर, शोधकर्ताओं ने एक ऐसी पाइपलाइन बनाई है जो डिजिटल डिजाइन से भौतिक वास्तविकता तक उल्लेखनीय गति और सटीकता के साथ चलती है।
इस कार्य का मूल आधार एक मशीन लर्निंग मॉडल है जिसे तीन-आयामी प्रोटीन और ड्रग संरचनाओं के विशाल संग्रह पर प्रशिक्षित किया गया है। कल्पना कीजिए कि एक छात्र जिसने लाखों तस्वीरों का अध्ययन किया है कि चाबियाँ तालों में कैसे फिट होती हैं; इस मॉडल ने उन अंतःक्रियाओं के भौतिक नियमों को सीख लिया है। पिछले सिस्टमों के विपरीत, जो शायद एक अणु उत्पन्न करते हैं और उम्मीद करते हैं कि वह काम करेगा, LDDM डिजाइन प्रक्रिया को छोटे, प्रबंधनीय टुकड़ों में तोड़ देता है। यह एक ज्ञात ड्रग को ले सकता है, उसके एक हिस्से को छिपा सकता है, और कंप्यूटर को एक नया हिस्सा आविष्कार करने के लिए कह सकता है जो शेष स्थान में पूरी तरह फिट हो जाए। यह एक खाली पॉकेट (pocket) से भी शुरू कर सकता है और परमाणु-दर-परमाणु एक अणु का निर्माण कर सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, इस प्रणाली में एक "प्रोग्रामेबल" विशेषता शामिल है जो डिजाइन प्रक्रिया को निर्देशित करती है। यह प्रत्येक चरण की जांच करती है ताकि यह सुनिश्चित हो सके कि अणु रासायनिक रूप से स्थिर रहे, लक्षित प्रोटीन में मजबूती से फिट हो, और उन पूर्व-अनुमोदित सामग्रियों की सूची से असेंबल किया जा सके जो रसायनशास्त्रियों के लिए आसानी से उपलब्ध हैं।
यह प्रणाली काम करती है, यह सिद्ध करने के लिए शोधकर्ताओं ने इसे कैंसर में शामिल एंजाइमों से लेकर वायरस द्वारा उपयोग किए जाने वाले प्रोटीनों तक, पांच अलग-अलग जैविक लक्ष्यों पर परखा। एक प्रयोग में, उन्होंने एक अणु को पुन: डिजाइन किया जो शरीर को एक विशिष्ट प्रोटीन को तोड़ने में मदद करता है जो कोशिका वृद्धि से जुड़ा है। कंप्यूटर ने ड्रग के बाहरी किनारों के लिए नई रासायनिक संरचनाओं का सुझाव दिया। जब टीम ने इन चार नए डिजाइनों में से चार का संश्लेषण किया, तो वे सभी उच्च सटीकता के साथ लक्षित प्रोटीन से जुड़ने में सफल रहे। एक अन्य परीक्षण में, उन्होंने एक पेप्टाइड अवरोधक (inhibitor) में सुधार किया जिसे इन्फ्लेमेटरी रोगों में सक्रिय कैथेप्सिन एस (cathepsin S) नामक प्रोटीन को रोकने के लिए डिजाइन किया गया था। मॉडल द्वारा सुझाए गए एक गैर-प्राकृतिक अमीनो एसिड के साथ अणु के एक हिस्से को बदलकर, उन्होंने एक ऐसा संस्करण बनाया जो मूल की तुलना में 3.5 गुना अधिक शक्तिशाली था।
शोधकर्ताओं ने पूरी तरह से नए ड्रग्स को शून्य से बनाने की चुनौती का भी सामना किया। PGK1 नामक एक प्रोटीन के लिए, जो ऊर्जा चयापचय (metabolism) में शामिल है और कई बीमारियों से जुड़ा है, सिस्टम ने हजारों अद्वितीय उम्मीदवार उत्पन्न किए। उन उम्मीदवारों को छानने के बाद जिन्हें आसानी से खरीदा या बनाया जा सकता था, टीम ने छह का परीक्षण किया। उनमें से चार प्रोटीन से जुड़े, जिनमें सबसे अच्छा 14.7 माइक्रोमोलर की बाइंडिंग स्ट्रेंथ दिखा रहा था। इन नए अणुओं के सटीक कार्य को पुष्ट करने के लिए, टीम ने न्यूक्लियर मैग्नेटिक रेजोनेंस स्पेक्ट्रोस्कोपी और सरफेस प्लाज्मन रेजोनेंस जैसी उन्नत इमेजिंग तकनीकों का उपयोग किया। इन विधियों ने उन्हें ड्रग और प्रोटीन के बीच भौतिक अंतःक्रिया को देखने की अनुमति दी, जिससे पुष्टि हुई कि कंप्यूटर की बाइंडिंग पोज (binding pose) की भविष्यवाणी सही थी।
कैंसर और SARS-CoV-2 वायरस से जुड़े प्रोटीनों के साथ भी समान सफलताएं देखी गईं। BRD4 नामक एक प्रोटीन के लिए, जो जीन अभिव्यक्ति (gene expression) को नियंत्रित करता है, सिस्टम ने एक नया अणु डिजाइन किया जो लक्षित प्रोटीन के साथ 40 और 60 माइक्रोमोलर के बीच अनुमानित आत्मीयता (affinity) के साथ जुड़ा। इस बाइंडिंग को मान्य करने के लिए, टीम ने प्रोटीन में रासायनिक बदलावों को देखने के लिए न्यूक्लियर मैग्नेटिक रेजोनेंस स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग किया, जो अनुमानित बाइंडिंग साइट के अनुरूप थे। वायरल प्रोटीन Mac1 के लिए, टीम ने एक ऐसा अणु डिजाइन किया जो प्राकृतिक कोशिकीय संकेत को विस्थापित कर सके, जिससे 46.2 माइक्रोमोलर की निरोधात्मक सांद्रता (inhibitory concentration) प्राप्त हुई। वायरल प्रोटीन के मामले में, एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी ने प्रोटीन के भीतर बैठे नए ड्रग की भौतिक संरचना की पुष्टि की, जो उच्च सटीकता के साथ कंप्यूटर मॉडल से मेल खाती है। हर मामले में, अणुओं को प्रयोगशाला में सफलतापूर्वक संश्लेषित किया गया था।
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जनरेटिव आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस सैद्धांतिक अभ्यासों से आगे बढ़कर मूर्त, परीक्षण योग्य दवाएं बना सकता है। कंप्यूटर को केवल वही डिजाइन करने के लिए सीमित करके जो सिंथेटिक रूप से संभव है, शोधकर्ताओं ने "बनाना असंभव" अणुओं को बनाने वाली सामान्य समस्या से खुद को बचाया। परिणाम बताते हैं कि यह दृष्टिकोण एक नए ड्रग के लिए शुरुआती बिंदु खोजने में लगने वाले समय को काफी कम कर सकता है। हालांकि इस अध्ययन में पहचाने गए अणु स्वयं दवा बनने के लिए तैयार नहीं हैं, वे पुष्टि किए गए शुरुआती बिंदु के रूप में कार्य करते हैं जो अपने लक्ष्यों से ठीक वैसे ही जुड़ते हैं जैसा कि अनुमान लगाया गया था। यह कार्य दवा खोज के भविष्य के लिए एक व्यावहारिक ढांचा प्रदान करता है, जहाँ कंप्यूटर और रसायनशास्त्री नई चिकित्सा पद्धतियों को डिजाइन करने, बनाने और परीक्षण करने के लिए पहले से कहीं अधिक दक्षता के साथ एक साथ मिलकर काम करते हैं।
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