A Unified 3D Generative Model for Synthesizable Structure-Based Drug Design
该论文介绍了 LDDM，一种统一的 3D 生成模型，它通过实现新型、靶点特异性小分子和多肽的快速设计，克服了药物发现中的合成可及性挑战，并且经实验验证，该模型在五个蛋白质靶点上均实现了高结合亲和力和结构准确性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
寻找新药的过程往往感觉就像是在一个装满了数十亿把锁的房间里，寻找一把特定的钥匙。几十年来，科学家们一直试图通过测试大量的现有化合物库来解决这个问题，希望能找到一个能契合致病蛋白的分子。虽然这种方法取得了成效，但由于可能性数量极其庞大，其速度缓慢且受到限制。一种更新颖的方法是利用计算机从零开始设计这些“钥匙”，创造出此前从未存在过的分子。然而，这种方法的挑战在于，计算机设计的分子在屏幕上看起来很完美，但在现实实验室中却无法制造或极难合成。
一组研究人员现在推出了一种名为 LDDM 的新系统，旨在弥合这一差距。该系统不再仅仅构想复杂的形状，而是以构建过程的实际步骤为出发点来设计分子。它作为一个统一的工具，不仅可以想象新药，还能确保这些分子可以使用标准的化学构建模块进行合成。通过将预测分子如何契合蛋白质的能力与对实际可制造性的严格关注相结合，研究人员创建了一个能够以惊人的速度和准确性从数字设计迈向物理现实的流程。
这项工作的核心是一个经过大规模三维蛋白质和药物结构集训练的机器学习模型。想象一下，一位学习了数百万张“钥匙如何放入锁中”的照片的学生；这个模型已经学习了这些相互作用的物理规则。不同于以往那些生成一个分子并寄希望于其有效的系统，LDDM 将设计过程分解为更小、更易处理的部分。它可以获取一个已知的药物，隐藏其中的一部分，并要求计算机发明一个新的部分，以完美契合剩余的空间。它也可以从蛋白质中的一个空腔开始，从原子层面由下而上地构建分子。至关重要的是，该系统包含一个“可编程”功能来引导设计过程。它会检查每一步，以确保分子保持化学稳定性、紧密契合目标蛋白，并且能够使用化学家手头现有的预先批准的原料进行组装。
为了证明该系统的有效性，研究人员在五个不同的生物靶点上进行了测试，涵盖了从涉及癌症的酶到病毒使用的蛋白质。在一次实验中，他们重新设计了一个帮助人体分解特定蛋白质（该蛋白质与细胞生长相关）的分子。计算机为药物的外围结构提出了新的化学结构。当团队合成这四种新设计时，它们都成功地与目标蛋白结合，且精度极高。在另一项测试中，他们改进了一种旨在阻止名为组织蛋白酶 S（cathepsin S，与炎症性疾病有关）的肽类抑制剂。通过将分子的其中一部分替换为模型建议的非天然氨基酸，他们创造出了一个比原版强效 3.5 倍的版本。
研究人员还应对了从零开始创造全新药物的挑战。对于一种涉及能量代谢并与多种疾病相关的蛋白质 PGK1，该系统生成了数千个独特的候选分子。在筛选出那些可以轻松购买或制造的分子后，团队测试了其中六个。其中四个与蛋白质结合，表现最好的一个显示出 14.7 微摩尔的结合强度。为了确切了解这些新分子是如何发挥作用的，团队使用了核磁共振波谱法和表面等离子体共振等先进成像技术。这些方法使他们能够观察到药物与蛋白质的物理相互作用，从而证实了计算机对结合位点的预测是正确的。
在针对癌症相关蛋白和 SARS-CoV-2 病毒的实验中，也取得了类似的成功。对于一种调节基因表达的蛋白 BRD4，该系统设计了一个新分子，其预计亲和力在 40 到 60 微摩尔之间。为了验证这种结合，团队使用核磁共振波谱法观察了蛋白质的化学位移，这与预测的结合位点一致。对于一种病毒蛋白 Mac1，团队设计了一个可以置换自然细胞信号的分子，实现了 46.2 微摩尔的抑制浓度。在处理该病毒蛋白的情况下，X 射线晶体学证实了新药在蛋白质内部的物理结构，与计算机模型高度吻合。在所有案例中，这些分子都在实验室中被成功合成了。
这项研究表明，生成式人工智能可以超越理论练习，产生切实的、可测试的药物。通过将计算机的设计限制在合成可行性的范围内，研究人员避免了创造“无法制造”分子的常见陷阱。结果表明，这种方法可以显著缩短寻找新药起点所需的时间。虽然本研究中识别出的分子目前尚未准备好成为药物本身，但它们作为能够精确结合目标的已确认起点。这项工作为未来的药物研发提供了一个实用的框架，即计算机与化学家在一个紧密的循环中工作，以比以往更高的效率设计、构建并测试新疗法。
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