Adolescent prodromal phenotypes of psychiatric disorders: insights from a novel DISC1-perturbed monkey model

إن العقل البشري عبارة عن مشهد شاسع ومعقد، حيث تنشأ الأفكار والعواطف والروابط الاجتماعية من العمل الصامت والمتزامن لمليارات الخلايا العصبية. وعندما يتطور هذا الآلية الداخلية بشكل مختلف، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تغييرات عميقة في كيفية ارتباط الشخص بالعالم، وغالباً ما تظهر هذه التغييرات أولاً كتحولات طفيفة في مرحلة المراهقة قبل أن تتطور إلى حالات صحية عقلية خطيرة في وقت لاحق من الحياة. لقد سعى العلماء منذ فترة طويلة لفهم هذه العلامات التحذيرية المبكرة، لكن دراستها لدى البشر أمر صعب لأن أكثر مناطق الدماغ تعقيداً، وتحديداً المنطقة المسؤولة عن التخطيط والتقدير الاجتماعي، هي فريدة من نوعها لدى الرئيسيات ولا توجد بنفس الشكل في الفئران (الجرذان والجرذان البيضاء) التي تُستخدم عادة في الأبحاث. ولجسر هذه الفجوة بين النماذج الحيوانية البسيطة والحالة البشرية، توجه الباحثون إلى القرود، مما خلق نافذة حية على المراحل الأولى من اضطرابات مثل الفصام، والاضطراب ثنائي القطب، والاكتئاب.

في دراسة جديدة، قام فريق من العلماء بإنشاء مجموعة فريدة من القرود ذات تعديل جيني محدد مصمم لمحاكاة عامل خطر معروف لهذه الأمراض التي تظهر في مرحلة البلوغ. لقد ركزوا على جين يسمى DISC1، والذي يعمل كمركز محوري لبناء وتنظيم الدماغ أثناء النمو. ومن خلال استخدام أدوات متطورة لتحرير الجينات، قام الباحثون بتعطيل هذا الجين في أجنة القرود، مما ضمن وجود التغيير الجيني في كل خلية من خلايا الحيوانات الناتجة بدلاً من أن يكون متقطعاً أو غير مكتمل. ثم راقبوا هذه القرود عندما وصلت إلى عمر يعادل مراهقة البشر، وهي فترة حرجة يخضع فيها الدماغ لإعادة تنظيم هائلة. كان الهدف هو معرفة ما إذا كانت هذه التغييرات الجينية ستنتج علامات تحذيرية مبكرة مشابهة لتلك التي تُرى لدى البشر قبل أن يستحوذ الاضطراب الكامل على السيطرة.

كشفت النتائج عن نمط سلوكي لافت يحاكي المرحلة "المنتظمة" (prodromal)، أو مرحلة ما قبل المرض، التي تُلاحظ لدى البشر. فعند وضع القرود في موقف دخل فيه غريب بشري إلى حظيرتها، تفاعلت القرود ذات الجين المعدل بشكل مختلف تماماً عن نظيراتها الطبيعية. فبينما أظهرت القرود السليمة علامات نموذجية لليقظة والتفاعل الاجتماعي، أصبحت القرود المعدلة جينياً منسحبة. فقد قضت وقتاً أطول بكثير في الانخراط في سلوكيات داخلية موجهة نحو الذات، مثل المشي ذهاباً وإياباً أو النظر إلى أيديها، وأظهرت نقصاً ملحوظاً في رد الفعل تجاه وجود الغريب. لم تظهر عليها علامات القلق المعتادة أو الوضعيات الدفاعية التي قد يتوقعها المرء؛ بل بدا وكأنها تنسحب إلى عالمها الخاص، مظهرة استجابة متبلدة للمثيرات الاجتماعية، وهو ما يعد مقدمة لمشكلات نفسية أكثر خطورة لدى البشر.

ولفهم ما كان يحدث داخل أدمغة هذه القرود، استخدم الباحثون تقنية تصوير قوية ترسم كيفية تواصل أجزاء الدماغ المختلفة مع بعضها البعض أثناء فترة الراحة. أظهرت عمليات المسح أن التعديل الجيني قد غير بشكل جذري طريقة توصيل الدماغ. ففي الدماغ السليم، تعمل القشرة أمام الجبهية (prefrontal cortex)، وهي المنطقة الواقعة خلف الجبهة والمسؤولة عن التفكير المعقد والسلوك الاجتماعي، كمركز قيادة رئيسي، حيث تتصل بعمق مع مناطق أخرى لتنسيق النشاط. أما في القرود المعدلة، فقد فقد هذا المركز قدرته على التأثير. كانت الروابط داخل هذه المنطقة الحيوية أضعف، وأعاد دماغها تنظيم شبكتها العامة. وبدلاً من أن تقود القشرة أمام الجبهية الطريق، انتقلت مراكز النشاط في الدماغ نحو المناطق الحسية التي تعالج الرؤية واللمس. كان الأمر كما لو أن الدماغ قد خفض مستوى صوت التفكير عالي المستوى ورفع مستوى صوت المدخلات الحسية الخام، مما ترك الحيوان أقل قدرة على التنقل في المواقف الاجتماعية المعقدة.

كما تناولت الدراسة مصدر قلق شائع في مثل هذه التجارب: ما إذا كانت الأدوية المستخدمة لإبقاء القرود ساكنة أثناء عمليات المسح هي التي تسببت في هذه التغييرات. ومن خلال اختبار الحيوانات تحت أنواع مختلفة من التخدير، أكد الباحثون أن أنماط الدماغ المعدلة كانت ناتجة بالفعل عن التغيير الجيني وليس عن الدواء. علاوة على ذلك، وجدوا أنه حتى القرود التي تعاني من تعطيل جزئي للجين أظهرت تغيرات مماثلة، وإن كانت أقل حدة قليلاً، مما يشير إلى أن امتلاك نسخة واحدة فقط مكسورة من هذا الجين كافٍ لإحداث هذه التحولات التنموية المبكرة. وهذا الاكتشاف مهم لأنه يشير إلى أن خطر الإصابة بهذه الاضطرابات قد لا يتطلب فقداً كاملاً للجين، بل يمكن أن ينشأ من اختلافات جينية أكثر دقة.

يوفر هذا العمل نموذجاً نادراً وقيماً لدراسة كيفية بدء الأمراض العقلية. فمن خلال التقاط صورة للدماغ والسلوك لدى القرود في عمر يتوافق مع مراهقة البشر، استطاع الباحثون إنشاء منصة لمراقبة الانتقال من الحالة الصحية إلى الاضطراب في الوقت الفعلي. إن هذه الحيوانات ليست مريضة تماماً بعد، لكنها تحمل التوقيعات المبكرة لدماغ يكافح لتنظيم نفسه بشكل صحيح. وهذا يسمح للعلماء باستقصاء اللحظة الدقيقة التي يتغير فيها شكل الشبكة العصبية واختبار التدخلات المحتملة قبل أن يصبح الوضع راسخاً. لا تدعي الدراسة أنها حلت لغز المرض العقلي، لكنها تقدم رؤية واضحة وملموسة للمسار المبكر، مظهرة كيف يمكن لتعطيل جيني واحد أن يمتد عبر الدماغ النامي ليغير السلوك الاجتماعي والترابط العصوي قبل وقت طويل من إجراء أي تشخيص.