Adolescent prodromal phenotypes of psychiatric disorders: insights from a novel DISC1-perturbed monkey model

人間の精神は、数十億もの神経細胞による静かで同期した働きから思考、感情、そして社会的つながりが生まれる、広大で複雑な景観である。この内部の仕組みが異なる形で発達すると、世界との関わり方に重大な変化をもたらすことがあり、それは多くの場合、思春期における微妙な変化として最初に現れ、その後の人生において深刻なメンタルヘルス疾患へと進化していく。科学者たちは長年、これらの初期の警告サインを理解しようと努めてきたが、ヒトを対象に研究することは困難である。なぜなら、脳の最も複雑な領域、特に計画や社会的判断を司る領域は霊長類に特有のものであり、研究によく用いられるマウスやラットには同じ形では存在しないからである。この単純な動物モデルとヒトの状態との間の溝を埋めるために、研究者たちはサルへと目を向け、統合失調症、双極性障害、うつ病といった疾患の極めて初期の段階を観察するための「生きた窓」を作り出した。

新しい研究において、科学者チームは、成人の発症疾患として知られるリスク因子を模倣するように設計された、特定の遺伝的改変を持つ独自のサルのグループを作り出した。彼らは、脳の発達過程における構築と組織化の中心的なハブとして機能するDISC1と呼ばれる遺伝子に焦 역할을 絞った。高度な遺伝子編集ツールを用いることで、研究者たちは胚の段階でこの遺伝子を破壊し、その遺伝的変化が動物のすべての細胞に断片的または不完全ではなく、確実に存在するようにした。そして、脳が大規模な再編成を行う重要な時期である、ヒトの思春期に相当する年齢に達するまで、これらのサルを観察した。その目的は、本格的な疾患が定着する前に、これらの遺伝的変化がヒトに見られるような初期の警告サインを生じさせるかどうかを確認することであった。

結果は、人間で見られる前駆期（病の前段階）の行動を反映した、驚くすべきパターンを明らかにした。人間の見知らぬ者が囲いの中に進入するという状況に置かれた際、遺伝子改変を受けたサルは、通常のサルとは全く異なる反応を示した。健康なサルは典型的な警戒心や社会的関与を示したが、遺伝子改変を受けたサルは引きこもった様子を見せた。彼らは、徘徊したり自分の手を見つめたりといった、内向的で自己指向的な行動にかなりの時間を費やした。また、見知らぬ者の存在に対する反応も著しく欠如していた。彼らは、想定されるような不安や防御的な姿勢を示すことはなかった。代わりに、彼らは自分自身の世界へと退却しているようで、社会的な刺激に対する反応が鈍くなっており、これはヒトにおけるより深刻な精神疾患の前兆となるものである。

研究者たちは、このサルたちの脳内で何が起きているのかを理解するために、動物が安静にしている間に異なる脳部位がどのように互いに通信しているかをマッピングする強力な画像技術を用いた。スキャンによって、遺伝的改変が脳の配線を根本的に変えてしまったことが判明した。健康な脳では、複雑な思考や社会的行動を司る額の裏側の領域である前頭前皮質が主要な司令塔として機能し、他の領域と深く繋がり、活動を調整する。しかし、改変されたサルでは、この司令塔がその影響力を失っていた。この重要な領域内の接続は弱まり、脳全体のネットワークは自らを再編成していた。前頭前皮質が主導するのではなく、脳の活動のハブが、視覚や触覚を処理する感覚領域へとシフトしていたのである。それはまるで、脳が高次の思考のボリュームを下げ、生の感覚入力のボリュームを上げたかのようであり、その結果、動物は複雑な社会的状況をナビゲートする能力を低下させていた。

この研究は、実験中のサルを静止させるために使用された薬物が、これらの変化を引き起こしたのではないかという一般的な懸念にも対処した。研究者たちは、異なる種類の麻酔下で動物をテストすることで、改変された脳のパターンが薬剤によるものではなく、遺伝的改変によるものであることを確認した。さらに、遺伝子の部分的な破壊しか受けていないサルであっても、同様の（ただし、わずかに軽度の）変化を示したことから、たった一つのコピーの遺伝子が壊れているだけでも、こうした初期の発達的変化を引き起こすのに十分であることが示唆された。この発見は重要である。なぜなら、これらの疾患のリスクには遺伝子の完全な喪失を必要とするわけではなく、より微妙な遺伝的変異によっても生じ得ることを示唆しているからである。

この研究は、精神疾患がどのように始まるかを研究するための、稀で価値のあるモデルを提供している。ヒトの思果に相当する年齢のサルの脳と行動を捉えることで、研究者たちは、健康な状態から疾患への移行をリアルタイムで観察できるプラットフォームを作り上げた。動物たちはまだ完全に病んでいるわけではないが、脳が正しく組織化されることに苦慮している初期の徴候を抱えている。これにより、科学者は脳のネットワーク・トポロジーが変化する正確な瞬間を特定し、状態が定着してしまう前に、潜在的な介入策をテストすることができる。この研究は精神疾患の謎を解明したと主張しているのではないが、単一の遺伝的破壊がいかにして発達中の脳に波及し、診断が下されるずっと前に社会行動や神経の結合性を変えてしまうのかという、初期の経路を明確かつ具体的な視点から示している。