Adolescent prodromal phenotypes of psychiatric disorders: insights from a novel DISC1-perturbed monkey model

인간의 정신은 수십억 개의 신경 세포가 수행하는 조용하고 동기화된 작업으로부터 생각, 감정, 사회적 연결이 발생하는 거대하고 복잡한 풍경입니다. 이러한 내부 기제가 다르게 발달할 때, 이는 사람이 세상과 관계를 맺는 방식에 심대한 변화를 일으킬 수 있으며, 종종 청소년기의 미묘한 변화로 처음 나타났다가 성인이 된 후 심각한 정신 건강 질환으로 진화하곤 합니다. 과학자들은 오랫동안 이러한 초기 경고 신호를 이해하고자 노력해 왔지만, 뇌의 가장 복잡한 영역, 특히 계획과 사회적 판단을 담당하는 영역은 영장류에게 고유하며 연구에 흔히 사용되는 생쥐나 쥐에게는 동일한 형태로 존재하지 않기 때문에 인간을 대상으로 이를 연구하는 것은 어렵습니다. 이 단순한 동물 모델과 인간의 상태 사이의 간극을 메우기 위해, 연구자들은 원숭이를 활용하여 조현병, 양극성 장애, 우울증과 같은 질환의 가장 초기 단계들을 들여다볼 수 있는 살아있는 창을 만들어냈습니다.

새로운 연구에서, 과학자 팀은 성인기에 발병하는 이러한 질환들의 알려진 위험 요인을 모방하도록 설계된 특정 유전적 변이를 가진 독특한 원숭이 집단을 만들어냈습니다. 그들은 뇌 발달 과정에서 뇌를 구축하고 조직하는 중심 허브 역할을 하는 DISC1이라는 유전에 집중했습니다. 연구진은 첨단 유전자 편집 도구를 사용하여 원숭이 배아에서 이 유전자를 교란함으로써, 유전적 변화가 불완전하거나 부분적인 것이 아니라 결과물인 동물의 모든 세포에 존재하도록 보장했습니다. 그런 다음 연구진은 뇌가 대대적인 재구성을 거치는 결정적 시기인 인간의 청소년기에 해당하는 연령에 도달할 때까지 이 원숭이들을 관찰했습니다. 목표는 이러한 유전적 변화가 완전한 질환이 발생하기 전 인간에게서 보이는 것과 유사한 초기 경고 신호를 생성하는지 확인하는 것이었습니다.

결과는 인간에게서 나타나는 전구기(질환 발생 전 단계)와 유사한 행동 패턴을 보여주는 놀라운 결과를 드러냈습니다. 낯선 인간이 그들의 우리 안으로 들어오는 상황에 놓였을 때, 유전자가 변형된 원숭이들은 정상적인 원숭이들과 매우 다르게 반응했습니다. 건강한 원숭이들은 일반적인 경계심과 사회적 참여를 보인 반면, 유전적으로 변형된 원숭이들은 위축된 모습을 보였습니다. 그들은 서성이거나 자신의 손을 바라보는 것과 같은 내부적이고 자기 지향적인 행동에 훨씬 더 많은 시간을 소비했으며, 낯선 이의 존재에 대한 반응이 현저히 부족했습니다. 그들은 예상되는 일반적인 불안이나 방어적인 자세를 보이지 않았습니다. 대신, 그들은 그들만의 세계로 물러난 듯 보였으며, 이는 인간의 더 심각한 정신 질환의 전조가 될 수 있는 사회적 자극에 대한 둔마된 반응을 보여주었습니다.

원숭이의 뇌 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지 이해하기 위해, 연구진은 동물이 휴식 중일 때 서로 다른 뇌 부위가 어떻게 통신하는지를 매핑하는 강력한 영상 기술을 사용했습니다. 스캔 결과, 유전적 변이가 뇌의 배선(wiring)을 근본적으로 변화시켰음이 밝혀졌습니다. 건강한 뇌에서 복잡한 사고와 사회적 행동을 담당하는 전두엽 피질은 주요 명령 센터로서 활동을 조정하기 위해 다른 영역들과 깊게 연결됩니다. 그러나 변형된 원숭이들에게서 이 명령 센터는 그 영향력을 상실했습니다. 이 핵심 영역 내의 연결은 약해졌고, 뇌의 전체적인 네트워크는 스스로를 재조직했습니다. 전두엽 피질이 앞장서서 이끄는 대신, 뇌의 활동 허브는 시각과 촉각을 처리하는 감각 영역 쪽으로 이동했습니다. 그것은 마치 뇌가 고차원적 사고의 볼륨을 줄이고 가공되지 않은 감각 입력의 볼륨을 높여, 복잡한 사회적 상황을 헤쳐 나갈 능력을 떨어뜨린 것과 같았습니다.

연구는 또한 실험 중 원숭이를 움직이지 않게 하기 위해 사용된 약물이 이러한 변화를 유발했을 가능성이라는 일반적인 우려 사항을 다루었습니다. 연구진은 다양한 유형의 마취제 아래에서 동물을 테스트함으로써, 변형된 뇌 패턴이 약물이 아닌 유전적 변화 때문임을 확인했습니다. 또한, 유전자의 일부만 결손된 원숭이들도 유사하지만 약간 덜 심각한 변화를 보인다는 것을 발견했는데, 이는 단 하나의 고장 난 유전자 사본만으로도 이러한 초기 발달 변화를 촉발하기에 충분하다는 것을 시사합니다. 이 발견은 이러한 질환의 위험이 유전자의 완전한 상실을 필요로 하는 것이 아니라, 더 미묘한 유전적 변이로부터 발생할 수 있음을 시사한다는 점에서 중요합니다.

이 연구는 정신 질환이 어떻게 시작되는지를 연구하기 위한 드물고 가치 있는 모델을 제공합니다. 인간의 청소년기에 해당하는 연령의 원숭이를 포착함으로써, 연구진은 건강한 상태에서 질환으로 이행되는 과정을 실시간으로 관찰할 수 있는 플랫폼을 구축했습니다. 이 동물들은 아직 완전히 병들지는 않았지만, 뇌가 올바르게 조직되는 데 어려움을 겪고 있다는 초기 징후를 지니고 있습니다. 이를 통해 과학자들은 뇌의 네트워크 토폴로지가 변화하는 정확한 순간을 조사하고, 질환이 고착되기 전에 잠재적인 개입 방법을 테스트할 수 있습니다. 이 연구는 정신 질환의 미스터리를 해결했다고 주장하는 것이 아니라, 단 하나의 유전적 교란이 진단이 내려지기 훨씬 전부터 어떻게 발달하는 뇌를 통해 사회적 행동과 신경 연결을 변화시키는지에 대한 명확하고 구체적인 경로를 보여줌으로써 초기 경로에 대한 선명한 관점을 제공합니다.