Adolescent prodromal phenotypes of psychiatric disorders: insights from a novel DISC1-perturbed monkey model

Der menschliche Geist ist eine weite, komplexe Landschaft, in der Gedanken, Emotionen und soziale Verbindungen aus der stillen, synchronisierten Arbeit von Milliarden von Nervenzellen entstehen. Wenn sich diese interne Maschinerie anders entwickelt, kann dies zu tiefgreifenden Veränderungen in der Art und Weise führen, wie ein Mensch mit der Welt in Beziehung steht, was sich oft zuerst als subtile Verschiebungen in der Adoleszenz zeigt, bevor es im späteren Leben in ernsthafte psychische Erkrankungen übergeht. Wissenschaftler versuchen seit langem, diese frühen Warnzeichen zu verstehen, aber die Untersuchung dieser Zeichen beim Menschen ist schwierig, da die komplexesten Regionen des Gehirns, insbesondere das Areal, das für Planung und soziale Urteilskraft verantwortlich ist, einzigartig für Primaten sind und in der Form, wie sie bei den für die Forschung typischerweise verwendeten Mäusen und Ratten vorkommen, nicht existieren. Um diese Lücke zwischen einfachen Tiermodellen und der menschlichen Verfassung zu schließen, haben sich Forscher an Affen gewandt, die ein lebendiges Fenster in die frühesten Stadien von Störungen wie Schizophrenie, Bipolarer Störung und Depression eröffnen.

In einer neuen Studie hat ein Team von Wissenschaftlern eine einzigartige Gruppe von Affen mit einer spezifischen genetischen Veränderung erschaffen, die darauf ausgelegt ist, einen bekannten Risikofaktor für diese im Erwachsenenalter auftretenden Krankheiten nachzuahmen. Sie konzentrierten sich auf ein Gen namens DISC1, das als zentraler Knotenpunkt für den Aufbau und die Organisation des Gehirns während der Entwicklung fungiert. Durch den Einsatz fortschrittlicher Gen-Editing-Werkzeuge unterbrachen die Forscher dieses Gen in Affenembryos und stellten so sicher, dass die genetische Veränderung in jeder Zelle der daraus resultierenden Tiere vorhanden war, anstatt lückenhaft oder unvollständig zu sein. Sie beobachteten diese Affen dann, als sie ein Alter erreichten, das der menschlichen Adoleszenz entspricht – eine kritische Phase, in der das Gehirn eine massive Reorganisation durchläuft. Das Ziel war es zu sehen, ob diese genetischen Veränderungen frühe Warnzeichen hervorrufen würden, die den beim Menschen beobachteten Symptomen ähneln, bevor eine voll ausgeprägte Störung einsetzt.

Die Ergebnisse zeigten ein bemerkenswertes Verhaltensmuster, das die prodromale, oder vor der Erkrankung liegende Phase widerspiegelt, wie sie bei Menschen beobachtet wird. Wenn sie in eine Situation gebracht wurden, in der ein menschlicher Fremder ihr Gehege betrat, reagierten die Affen mit dem veränderten Gen sehr unterschiedlich zu ihren normalen Artgenossen. Während die gesunden Affen typische Anzeichen von Wachsamkeit und sozialem Engagement zeigten, waren die genetisch veränderten Affen zurückgezogen. Sie verbrachten signifikant mehr Zeit mit internen, selbstgerichteten Verhaltensweisen, wie etwa dem Hin- und Hergehen oder dem Betrachten ihrer eigenen Hände, und zeigten eine deutliche mangelnde Reaktion auf die Anwesenheit des Fremden. Sie zeigten nicht die übliche Angst oder defensive Körperhaltung, die man erwarten könnte; stattdessen schienen sie sich in ihre eigene Welt zurückzuziehen und zeigten eine abgestumpfte Reaktion auf soziale Reize, was oft einem Vorläufer schwererer psychiatrischer Probleme beim Menschen entspricht.

Um zu verstehen, was im Inneren der Gehirne dieser Affen vorging, nutzten die Forscher eine leistungsstarke Bildgebungstechnik, die kartiert, wie verschiedene Teile des Gehirns miteinander kommunizieren, während das Tier in Ruhe ist. Die Scans zeigten, dass die genetische Veränderung die Verschaltung des Gehirns grundlegend verändert hatte. In einem gesunden Gehirn fungiert der präfrontale Kortex, die Region hinter der Stirn, die für komplexes Denken und soziales Verhalten verantwortlich ist, als ein wichtiges Kommandozentrum, das sich tief mit anderen Bereichen verbindet, um die Aktivität zu koordinieren. Im veränderten Gehirn hatte dieses Kommandozentrum seinen Einfluss verloren. Die Verbindungen innerhalb dieser kritischen Region waren schwächer, und das gesamte Netzwerk des Gehirns hatte sich reorganisiert. Anstatt dass der präfrontale Kortex den Weg vorgab, hatten sich die Aktivitätszentren des Gehirns hin zu den sensorischen Bereichen verschoben, die Sicht und Tastsinn verarbeiten. Es war, als hätte das Gehirn die Lautstärke des hohen Denkens gedrosselt und die Lautstärke der rohen sensorischen Eingaben aufgedreht, wodurch das Tier weniger in der Lage war, komplexe soziale Situationen zu bewältigen.

Die Studie befasste sich auch mit einer häufigen Sorge in solchen Experimenten: ob die Medikamente, die verwendet wurden, um die Affen während der Scans ruhig zu halten, diese Veränderungen verursacht haben könnten. Durch das Testen der Tiere unter verschiedenen Arten von Anästhetika bestätigten die Forscher, dass die veränderten Gehirnmuster tatsächlich auf die genetische Veränderung zurückzuführen waren und nicht auf die Medikation. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass selbst Affen mit einer teilweisen Unterbrechung des Gens ähnliche, wenn auch etwas weniger schwere Veränderungen zeigten, was darauf hindeutet, dass bereits eine einzige defekte Kopie dieses Gens ausreicht, um diese frühen Entwicklungsverschiebungen auszulösen. Dieser Befund ist bedeutsam, da er darauf hindeutet, dass das Risiko für diese Störungen nicht einen totalen Verlust des Gens erfordert, sondern aus subtileren genetischen Variationen entstehen kann.

Diese Arbeit bietet ein seltenes und wertvolles Modell zur Untersuchung, wie psychische Erkrankungen beginnen. Indem sie das Gehirn und das Verhalten von Affen in einem Alter erfassen, das der menschlichen Adoleszenz entspricht, haben die Forscher eine Plattform geschaffen, um den Übergang von einem gesunden Zustand zu einer Störung in Echtzeit zu beobachten. Die Tiere sind noch nicht voll erkrankt, aber sie tragen die frühen Signaturen eines Gehirns in sich, das damit kämpft, sich korrekt zu organisieren. Dies ermöglicht es Wissenschaftlern, den präzisen Moment zu untersuchen, in dem sich die Netzwerktopologie des Gehirns verschiebt, und potenzielle Interventionen zu testen, bevor die Erkrankung sich festigt. Die Studie behauptet nicht, das Geheimnis der psychischen Erkrankung gelöst zu haben, aber sie bietet eine klare, konkrete Sicht auf den frühen Pfad und zeigt, wie eine einzige genetische Störung durch das sich entwickelnde Gehirn kaskadenartig wirken kann, um das soziale Verhalten und die neuronale Konnektivität zu verändern, lange bevor eine Diagnose überhaupt gestellt wird.