Adolescent prodromal phenotypes of psychiatric disorders: insights from a novel DISC1-perturbed monkey model

La mente humana es un paisaje vasto e intrincado donde los pensamientos, las emociones y las conexiones sociales surgen del trabajo silencioso y sincronizado de miles de millones de células nerviosas. Cuando esta maquinaria interna se desarrolla de manera diferente, puede dar lugar a cambios profundos en la forma en que una persona se relaciona con el mundo, apareciendo a menudo primero como cambios sutiles en la adolescencia antes de evolucionar hacia trastornos de salud mental graves más adelante en la vida. Los científicos han buscado durante mucho tiempo comprender estas señales de advertencia temprana, pero estudiarlas en personas es difícil porque las regiones más complejas del cerebro, particularmente el área responsable de la planificación y el juicio social, son únicas de los primates y no existen de la misma forma en los ratones y ratas que se utilizan habitualmente en la investigación. Para cerrar esta brecha entre los modelos animales simples y la condición humana, los investigadores se han vuelto hacia los monos, creando una ventana viva a las etapas iniciales de trastornos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión.

En un nuevo estudio, un equipo de científicos ha creado un grupo único de monos con una alteración genética específica diseñada para imitar un factor de riesgo conocido para estas enfermedades que aparecen en la edad adulta. Se centraron en un gen llamado DISC1, que actúa como un núcleo central para la construcción y organización del cerebro durante el desarrollo. Mediante el uso de herramientas avanzas de edición genética, los investigadores interrumpieron este gen en embriones de mono, asegurando que el cambio genético estuviera presente en cada célula de los animales resultantes en lugar de ser irregular o incompleto. Luego observaron a estos monos a medida que alcanzaban una edad equivalente a la adolescencia humana, un período crítico en el que el cerebro experimenta una reorganización masiva. El objetivo era ver si estos cambios genéticos producirían señales de advertencia temprana similares a las observadas en humanos antes de que un trastorno plenamente desarrollado se apodere de ellos.

Los resultados revelaron un patrón de comportamiento sorprendente que refleja la etapa prodrómica, o previa a la enfermedad, observada en las personas. Cuando se colocaban en una situación en la que un extraño humano entraba en su recinto, los monos con el gen alterado reaccionaban de manera muy diferente a sus contrapartes normales. Mientras que los monos sanos mostraban signos típicos de alerta y compromiso social, los monos genéticamente alterados se volvían retraídos. Pasaban significativamente más tiempo participando en comportamientos internos y autodirigidos, como caminar de un lado a otro o mirarse sus propias manos, y mostraban una marcada falta de reacción ante la presencia del extraño. No mostraban la ansiedad o la postura defensiva habitual que uno podría esperar; en su lugar, parecían retirarse a su propio mundo, mostrando una respuesta atenuada a los estímulos sociales que suele ser un precursor de problemas psiquiátricos más graves en humanos.

Para comprender qué estaba sucediendo dentro de los cerebros de estos monos, los investigadores utilizar el potente método de imagen que mapea cómo se comunican las diferentes partes del cerebro entre sí mientras el animal está en reposo. Los escaneos mostraron que la alteración genética había cambiado fundamentalmente la conectividad del cerebro. En un cerebro sano, la corteza prefrontal, la región detrás de la frente responsable del pensamiento complejo y el comportamiento social, actúa como un centro de mando principal, conectándose profundamente con otras áreas para coordinar la actividad. En los monos alterados, este centro de mando había perdido su influencia. Las conexiones dentro de esta región crítica eran más débiles, y la red general del cerebro se había reorganizado. En lugar de que la corteza prefrontal liderara el camino, los centros de actividad del cerebro se habían desplazado hacia las áreas sensoriales que procesan la vista y el tacto. Era como si el cerebro hubiera bajado el volumen al pensamiento de alto nivel y hubiera subido el volumen a la entrada sensorial pura, dejando al animal menos equipado para navegar situaciones sociales complejas.

El estudio también abordó una preocupación común en estos experimentos: si los fármacos utilizados para mantener a los monos quietos durante los escaneos podrían haber causado estos cambios. Al probar los animales bajo diferentes tipos de anestesia, los investigadores confirmaron que los patrones cerebrales alterados se debían, en efecto, al cambio genético y no a la medicación. Además, descubrieron que incluso los monos con una interrupción parcial del gen mostraban cambios similares, aunque ligeramente menos graves, lo que sugiere que tener solo una copia dañada de este gen es suficiente para desencadenar estos cambios tempranos en el desarrollo. Este hallazgo es significativo porque sugiere que el riesgo para estos trastornos no requiere una pérdida total del gen, sino que puede surgir de variaciones genéticas más sutiles.

Este trabajo proporciona un modelo raro y valioso para estudiar cómo comienzan las enfermedades mentales. Al capturar el cerebro y el comportamiento de los monos en una edad que corresponde a la adolescencia humana, los investigadores han creado una plataforma para observar la transición de un estado saludable a un trastorno en tiempo real. Los animales aún no están plenamente enfermos, pero portan las firmas tempranas de un cerebro que está luchando por organizarse correctamente. Esto permite a los científicos investigar el momento preciso en que la topología de la red cerebral cambia y probar posibles intervenciones antes de que la condición se consolide. El estudio no pretende haber resuelto el misterio de la enfermedad mental, pero ofrece una visión clara y concreta del camino temprano, mostrando cómo una sola interrupción genética puede propagarse a través del cerebro en desarrollo para alterar el comportamiento social y la conectividad neuronal mucho antes de que se realice un diagnóstico.