Olfactory neuroepithelium biomarker platform: a proof from Alzheimer's disease

لفهم الدماغ، غالبًا ما يواجه العلماء معضلة صعبة: فالمعلومات الأكثر أهمية حول كيفية عمله، وكيفية تعطل وظائفه، محبوسة داخل جمجمة لا يمكن فتحها دون جراحة كبرى. لعقود من الزمن، اعتمد الباحثون على طرق غير مباشرة لإلقاء نظرة خاطفة على ما يحدث في الداخل، مثل تحليل عينات الدم أو استخدام فحوصات باهظة الثمن وتداخلية. وبينما أصبحت اختبارات الدم أداة شائعة للكشف عن علامات أمراض الدماغ مثل الزهايمر، إلا أنها تقيس جزيئات تكون قد سافرت بعيدًا عن مصدرها، وغالبًا ما تتعرض للتخفيف أو التغيير بواسطة أنظمة الجسم الأخرى أثناء رحلتها. وهذا يجعل من الصعب رؤية التغيرات المحددة التي تحدث داخل الخلايا العصبية نفسها. ومع ذلك، هناك قطعة صغيرة وسهلة الوصول من الأنسجة في الأنف توفر نافذة فريدة. فالنسيج الظهاري العصبي الشمي، الموجود في الجزء العلوي من التجويف الأنفي، يحتوي على خلايا عصبية ناضجة متصلة مباشرة بالدماغ. وبخلاف أجزاء الجسم الأخرى، فإن هذه الخلايا العصبية ليست مجرد قريبة فحسب؛ بل هي جزء من الجهاز العصبي المركزي، وتتشارك مع الدماغ نفس البيئة البيولوجية. وهذا يجعلها كنزًا محتملاً للعثور على العلامات المبكرة للمرض دون الحاجة إلى الحفر داخل الجمجمة.

لقلبت فريق من الباحثين في جامعة جونز هوبكنز طريقة جديدة للنظر إلى هذه الخلايا العصبية مباشرة، حيث طوروا منصة يمكن أن تغير طريقة اكتشافنا لمرض الزهايمر. فبدلاً من الاعتماد على الدم، الذي يمكن أن يكون إشارة ضوضائية وغير مباشرة، ابتكروا طريقة لجمع الخلايا من الأنف بلطف وتحليل البروتينات داخلها واحدة تلو الأخرى. تبدأ العملية بمسحة بسيطة غير جراحية، تشبه الفرشاة الناعمة، تُستخدم لجمع الخلايا من الجزء الخلفي من الحاجز الأنفي. وتعد هذه البقعة تحديدًا غنية بالنسيج الظهاري العصبي الشمي. وبمجرد جمع الخلايا، لا يتم مجرد عدّها أو تجميعها معًا؛ بل يتم فصلها وفحص كل منها على حدًا باستخدام تقنية تسمى "لطخة ويسترن أحادية الخلية" (single-cell Western blotting). تسمح هذه الطريقة المتقدمة للعلماء برؤية أي البروتينات موجودة بالضبط في كل خلية محددة، والتمييز بين الخلايا العصبية الناضجة، والخلايا العصبية غير الناضجة، والخلايا الداعمة الأخرى. ومن خلال النظر في البروتينات داخل هذه الخلايا العصبية الفردية، يمكن للباحثين اكتشاف تغيرات كيميائية محددة تحدث في مرض الزهايمر، مثل تراكم شكل تالف من بروتين يسمى "تاو" (tau).

اختبر الباحثون هذا النهج على مجموعة من الأشخاص، شملت عشرين شخصًا سليمًا، وخمسة عشر شخصًا يعانون من ضعف إدراكي طفيف، واثنين وثلاثين مريضًا تم تشخيصهم سريريًا بمرض الزهايمر. وركزوا على نسخة محددة من بروتين "تاو" التي تعرضت للتلف في موقع دقيق، يُعرف باسم "التاو المفسفر عند ثريونين 181" (phosphorylated tau at threonine 181). وعندما حللوا الخلايا العصبية التي جُمعت من أنوف المشاركين، وجدوا نمطًا واضحًا. فقد أظهر الأفراد الأصحاء مستويات منخفضة من هذا البروتين التالف، بينما أظهر مرضى الزهايمر مستويات أعلى بكثير. ولعل الأهم من ذلك هو أن الأشخاص الذين يعانون من ضعف إدراكي طفيف، والذين غالبًا ما يكونون في المنطقة الوسطى الصعبة بين الصحة والمرض الكامل، أظهروا مستويات متميزة عن كل من المجموعة السليمة ومجموعة الزهايمر. وهذا يشير إلى أن الطريقة يمكنها رصد المرض في مرحلة مبكرة جدًا، عبر التقاط التحولات الجزيئية بمجرد بدئها.

ولمعرفة ما إذا كانت هذه الطريقة الجديدة أفضل حقًا مما هو متاح حاليًا، قارن الفريق نتائجهم باختبارات الدم من نفس الأشخاص. وقاسوا نفس بروتينات "تاو" التالفة في بلازما الدم باستخدام آلات عالية الحساسية. وبينما أظهرت اختبارات الدم مستويات أعلى من البروتين لدى مرضى الزهايمر مقارنة بالأصحاء، إلا أنها فشلت في التمييز بين مجموعة الضعف الإدراكي الطفيف والمجموعة السليمة؛ حيث كانت مستويات الدم متشابهة للغاية بحيث لا يمكن التفريق بينهما. وفي المقابل، نجح تحليل الخلايا العصبية الأنفية في الفصل بوضوح بين المجموعات الثلاث. وعندما حسب الباحثون مدى جودة قدرة كل طريقة على تشخيص المرض، كان اختبار الخلايا العصبية الأنفية أفضل بشكل ملحوح من اختبار الدم. فقد تمكن من تحديد المرض بمستوى من الدقة لم يستطع اختبار الدم مضاهاته، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى أنه قاس البروتين مباشرة داخل الخلايا العصبية حيث يبدأ المرض، بدلاً من الانتظار حتى يتسرب إلى مجرى الدم حيث يتخفف ويختلط بإشارات أخرى.

كما بحثت الدراسة في علامات أخرى محتملة، مثل شكل آخر من بروتين "تاو" التالف وبروتين يسمى "TDP-43"، المرتبط بأنواع أخرى من الاضطرابات التنكسية العصبية. وبينما تمكن الفريق من اكتشاف هذه العلامات الأخرى لدى بعض المرضى، إلا أن النتائج لم تكن متسقة أو واضحة مثل النوع الأول من "تاو". ويشير هذا إلى أنه على الرغم من تعدد استخدامات هذه المنصة، إلا أنها قد تحتاج إلى مزيد من التطوير لاكتشاف كل أنواع علامات الأمراض بنفس الدقة العالية. ويقر الباحثون بأن دراستهم لها قيود، بما في ذلك العدد المحدود نسبيًا للمشاركين وحقيقة أن التشخيص استند إلى الملاحظة السريرية بدلاً من الاختبارات التأكيدية الأكثر توغلًا مثل تحليل السائل الشوكي أو فحوصات الدماغ. كما أشاروا إلى أن دراستهم كانت لقطة زمنية محددة، لذا لا يمكنهم بعد القول كيف تتغير هذه العلامات على مر السنين. ومع ذلك، تظل النتيجة الجوهرية قائمة: مسحة بسيطة من الأنف لا تتطلب إبرة يمكن أن توفر رؤية مباشرة وعالية الدقة لما يحدث داخل خلايا الدماغ العصبية.

يمثل هذا العمل خطوة مهمة للأمام في البحث عن طرق أفضل لتشخيص أمراض الدماغ. فمن خلال إثبات أن الأنف يمكن أن يعمل كنافذة موثوقة إلى الدماغ، أظهر الباحثون أننا لسنا بحاجة دائمًا للنظر في كامل الجسم لفهم الدماغ. إن القدرة على قياس البروتينات مباشرة داخل الخلايا العصبية الحية توفر مستوى من الوضوح لا يمكن لاختبارات الدم توفيره ببساطة. وبما أن العلاجات لمرض الزهايمر تكون أكثر فعالية عندما تبدأ مبكرًا، فإن امتلاك أداة يمكنها اكتشاف المرض في مراحله الأولى، قبل حدوث ضرر كبير، قد يكون أمرًا تحوليًا. إن المنصة الموصوفة هنا ليست مجرد اختبار جديد؛ بل هي طريقة جديدة للتفكير في كيفية الوصول إلى الدماغ، وتحويل إجراء بسيط ومعتاد مثل مسحة الأنف إلى أداة تشخيصية قوية يمكنها يومًا ما أن تساعد الملايين من الناس.