Olfactory neuroepithelium biomarker platform: a proof from Alzheimer's disease

Om de hersenen te begrijpen, worden wetenschappers vaak geconfronteerd met een moeilijk paradox: de belangrijkste aanwijzingen over hoe ze werken, en hoe ze falen, zitten opgesloten in een schedel die niet geopend kan worden zonder grote chirurgie. Decennialang hebben onderzoekers vertrouwd op indirecte methoden om een inkijkje te krijgen in wat er binnenin gebeurt, zoals het analyseren van bloedmonsters of het gebruik van dure, invasieve scans. Hoewel bloedtests een populaire tool zijn geworden voor het detecteren van tekenen van hersenziekten zoals Alzheimer, meten ze moleculen die ver van hun bron zijn gereisd, waarbij ze vaak zijn verdund of veranderd door de andere systemen van het lichaam onderweg. Dit maakt het moeilijk om de specifieke veranderingen te zien die plaatsvinden in de neuronen zelf. Er is echter een klein, toegankelijk stukje weefsel in de neus dat een uniek venster biedt. Het olfactorische neuroepitheel, gelegen hoog in de neusholte, bevat volwassen neuronen die direct verbonden zijn met de hersenen. In tegen tegenstelling tot andere delen van het lichaam zijn deze neuronen niet alleen nabij; ze maken deel uit van het centrale zenuwstelsel en delen hetzelfde biologische milieu als de hersenen. Dit maakt hen een potentiële schatkist voor het vinden van vroege tekenen van ziekte zonder dat er in de schedel geboord hoeft te worden.

Een team onderzoekers aan de Johns Hopkins University heeft een nieuwe manier ontwikkend om deze neuronen direct te bekijken, een platform dat de detectie van de ziekte van Alzheimer zou kunnen veranderen. In plaats van te vertrouwen op bloed, wat een luidruchtig en indirect signaal kan zijn, hebben zij een methode bedacht om voorzichtig cellen uit de neus te verzamelen en de eiwitten daarin één voor één te analyseren. Het proces begint met een eenvoudige, niet-invasieve swab, vergelijkbaar met een zachte borstel, die wordt gebruikt om cellen te verzamelen van de achterkant van het neustussenschot. Deze specifieke plek is rijk aan het olfactorische neuroepitheel. Eenmaal verzameld, worden de cellen niet alleen geteld of gegroepeerd; ze worden afzonderlijk geanalyseerd met behulp van een techniek genaamd single-cell Western blotting. Deze geavanceerde methode stelt wetenschappers in staat om precies te zien welke eiwitten aanwezig zijn in elke specifieke cel, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen volwassen neuronen, onvolwassen neuronen en andere ondersteunende cellen. Door naar de eiwitten in deze individuele neuronen te kijken, kunnen de onderzoekers specifieke chemische veranderingen detecteren die optreden bij de ziekte van Alzheimer, zoals de ophoping van een beschadigde vorm van een eiwit genaamd tau.

De onderzoekers testten deze aanpak op een groep mensen, waaronder twintig gezonde individuen, vijftien mensen met milde cognitieve stoornissen en tweeëndertig patiënten met een klinische diagnose van de ziekte van Alzheimer. Ze richtten zich op een specifieke versie van het tau-eiwit die op een precieze locatie was veranderd, bekend als gefosforyleerd tau op threonine 181. Toen ze de neuronen analyseerden die uit de neuzen van de deelnemers waren verzameld, vonden ze een duidelijk patroon. De gezonde individuen vertoonden lage niveaus van dit beschadigde eiwit, terwijl de patiënten met de ziekte van Alzheimer significant hogere niveaus vertoonden. Misschien wel het belangrijkste is dat de mensen met milde cognitieve stoornissen, die vaak in het moeilijke middengebied tussen gezondheid en volledige ziekte zitten, niveaus vertoonden die verschillend waren van zowel de gezonde groep als de Alzheimer-groep. Dit suggereert dat de methode de ziekte in een zeer vroeg stadium kan opsporen, door de moleculaire verschuivingen te vangen op het moment dat ze beginnen plaats te vinden.

Om te zien of deze nieuwe methode werkelijk beter was dan wat er momenteel beschikbaar is, vergeleken het team de resultaten met bloedtests van dezelfde mensen. Ze maten dezelfde beschadigde tau-eiwitten in het bloedplasma met zeer gevoelige machines. Hoewel de bloedtests inderdaad hogere niveaus van het eiwit lieten zien bij Alzheimerpatiënten vergeleken met gezonde mensen, slaagden ze er niet in om de groep met milde cognitieve stoornissen te onderscheiden van de gezonde groep. De bloedniveaus waren te vergelijkbaar om het verschil te kunnen zien. In contrast hiermee scheidde de analyse van de neusneuronen alle drie de groepen duidelijk van elkaar. Wanneer de onderzoekers berekenden hoe goed elke methode de ziekte kon diagnosticeren, presteerde de neusneuronentest aanzienlijk beter dan de bloedtest. Het was in staat de ziekte te identificeren met een nauwkeurigheidsniveau dat de bloedtest niet kon evenaren, grotendeels omdat het het eiwit direct in de neuronen mat waar de ziekte begint, in plaats van te wachten tot het in de bloedbaan lekt waar het wordt verdund en gemengd met andere signalen.

De studie onderzocht ook andere potentiële markers, zoals een andere vorm van beschadigd tau en een eiwit genaamd TDP-43, dat gekoppeld is aan andere soorten neurodegeneratieve stoornissen. Hoewel het team deze andere markers bij sommige patiënten kon detecteren, waren de resultaten niet zo consistent of duidelijk als die voor het eerste type tau. Dit geeft aan dat hoewel het platform veelzijdig is, het mogelijk verdere verfijning nodig heeft om elk type ziekte-marker met dezelfde hoge precisie te detecteren. De onderzoekers erkennen dat hun studie beperkingen heeft, waaronder het relatief kleine aantal deelnemers en het feit dat de diagnose gebaseerd was op klinische observatie in plaats van meer invasieve bevestigende tests zoals ruggenvloeistofanalyse of hersenscans. Ze merken ook op dat hun studie een momentopname was, dus ze kunnen nog niet zeggen hoe deze markers zich over jaren heen veranderen. Echter, de kernbevinding blijft staan: een eenvoudige, naaldvrije swab van de neus kan een direct, hoog-resolutie beeld geven van wat er binnenin de neuronen van de hersenen gebeurt.

Dit werk vertegenwoordigt een belangrijke stap voorwaarts in de zoektocht naar betere manieren om hersenziekten te diagnosticeren. Door te bewijzen dat de neus kan dienen als een betrouwbaar venster naar de hersenen, hebben de onderzoekers aangetoond dat we niet altijd naar het hele lichaam hoeven te kijken om de hersenen te begrijpen. Het vermogen om eiwitten direct in levende neuronen te meten, biedt een niveau van helderheid dat bloedtests simpelweg niet kunnen bieden. Aangezien therapieën voor Alzheimer het meest effectief zijn wanneer ze vroeg worden gestart, kan het hebben van een hulpmiddel dat de ziekte in de vroegste stadia kan detecteren, voordat er significante schade optreedt, transformatief zijn. Het platform dat hier wordt beschreven is niet alleen een nieuwe test; het is een nieuwe manier van denken over hoe we toegang krijgen tot de hersenen, waarbij een eenvoudige, alledaagse handeling zoals een neusswab wordt omgevormd tot een krachtig diagnostisch instrument dat op een dag miljoenen mensen kan helpen.