Olfactory neuroepithelium biomarker platform: a proof from Alzheimer's disease

Per comprendere il cervello, gli scienziati devono spesso affrontare un difficile paradosso: gli indizi più importanti su come esso funzioni, e su come fallisca, sono racchiusi all'interno di un cranio che non può essere aperto senza un intervento chirurgico maggiore. Per decenni, i ricercatori si sono affidati a metodi indiretti per sbirciare ciò che accade all'interno, come l'analisi di campioni di sangue o l'uso di costose e invasive scansioni. Sebbene i test del sangue siano diventati uno strumento popolare per rilevare segni di malattie cerebrali come l'Alzheimer, essi misurano molecole che hanno viaggiato lontano dalla loro fonte, venendo spesso diluite o alterate dai sistemi dell'organismo lungo il percorso. Ciò rende difficile vedere i cambiamenti specifici che avvengono all'interno dei neuroni stessi. Tuttavia, una piccola e accessibile porzione di tessuto nel naso offre una finestra unica. L'epitelio neurosensoriale olfattivo, situato in alto nella cavità nasale, contiene neuroni maturi che sono direttamente collegati al cervello. A differenza di altre parti del corpo, questi neuroni non sono solo vicini; essi fanno parte del sistema nervoso centrale, condividendo lo stesso ambiente biologico del cervello. Questo li rende un potenziale tesoro per trovare segni precoci di malattie senza dover perforare il cranio.

Un team di ricercatori della Johns Hopkins University ha sviluppato un nuovo modo per osservare direttamente questi neuroni, creando una piattaforma che potrebbe cambiare il modo in cui rileviamo la malattia di Alzheimer. Invece di affidarsi al sangue, che può essere un segnale rumoroso e indiretto, hanno ideato un metodo per raccogliere delicatamente le cellule dal naso e analizzare una ad una le proteine al loro interno. Il processo inizia con un semplice tampone non invasivo, simile a un morbido pennello, utilizzato per raccogliere le cellule dalla parte posteriore del setto nasale. Questo punto specifico è ricco di epitelio neurosensoriale olfattivo. Una volta raccolte, le cellule non vengono solo contate o raggruppate; esse vengono separate ed esaminate individualmente utilizzando una tecnica chiamata Western blot a singola cellula. Questo metodo avanzato permette agli scienziati di vedere esattamente quali proteine sono presenti in ogni specifica cellula, distinguendo tra neuroni maturi, neuroni immaturi e altre cellule di supporto. Osservando le proteine all'interno di questi singoli neuroni, i ricercatori possono rilevare cambiamenti chimici specifici che si verificano nella malattia di Alzheimer, come l'accumulo di una forma danneggiata di una proteina chiamata tau.

I ricercatori hanno testato questo approccio su un gruppo di persone, che includeva venti individui sani, quindici persone con deterioramento cognitivo lieve e trentadue pazienti con una diagnosi clinica di Alzheimer. Si sono concentrati su una versione specifica della proteina tau che era stata alterata in una posizione precisa, nota come tau fosforilata in treonina 181. Quando hanno analizzato i neuroni raccolti dai nasi dei partecipanti, hanno trovato un modello chiaro. Gli individui sani mostravano bassi livelli di questa proteina danneggiata, mentre i pazienti con Alzheimer mostravano livelli significativamente più alti. Forse la cosa più importante è che le persone con deterioramento cognitivo lieve, che si trovano spesso nel difficile terreno di mezzo tra la salute e la malattia conclamata, mostravano livelli distinti sia dal gruppo sano che dal gruppo Alzheimer. Ciò suggerisce che il metodo possa individuare la malattia in uno stadio molto precoce, catturando i cambiamenti molecolari non appena iniziano a verificarsi.

Per vedere se questo nuovo metodo fosse davvero migliore di quanto attualmente disponibile, il team ha confrontato i propri risultati con i test del sangue delle stesse persone. Hanno misurato le stesse proteine tau danneggiate nel plasma sanguigno utilizzando macchine altamente sensibili. Sebbene i test del sangue abbiano mostrato livelli più elevati della proteina nei pazienti con Alzheimer rispetto ai soggetti sani, non sono riusciti a distinguere il gruppo con deterioramento cognitivo lieve dal gruppo sano. I livelli nel sangue erano troppo simili per permettere la distinzione. Al contrario, l'analisi dei neuroni nasali ha chiaramente separato tutti e tre i gruppi. Quando i ricercatori hanno calcolato quanto bene ciascun metodo potesse diagnosticare la malattia, il test dei neuroni nasali è risultato significativamente migliore del test del sangue. È stato in grado di identificare la malattia con un livello di accuratezza che il test del sangue non poteva eguagliare, principalmente perché misurava la proteina direttamente all'interno dei neuroni dove la malattia inizia, invece di aspettare che fuoriesca nel flusso sanguigno dove viene diluita e mescolata con altri segnali.

Lo studio ha anche esaminato altri potenziali marcatori, come una diversa forma di tau danneggiata e una proteina chiamata TDP-43, che è legata ad altri tipi di disturbi neurodegenerativi. Sebbene il team sia stato in grado di rilevare questi altri marcatori in alcuni pazienti, i risultati non sono stati così coerenti o chiari come quelli per il primo tipo di tau. Ciò indica che, sebbene la piattaforma sia versatile, potrebbe necessitare di ulteriori affinamenti per rilevare ogni tipo di marcatore di malattia con la stessa alta precisione. I ricercatori riconoscono che il loro studio presenta dei limiti, tra cui il numero relativamente piccolo di partecipanti e il fatto che la diagnosi si è basata sull'osservazione clinica piuttosto che su test di conferma più invasivi come l'analisi del liquido spinale o le scansioni cerebrali. Notano inoltre che il loro studio è stato un'istantanea temporale, quindi non possono ancora dire come questi marcatori cambino nel corso degli anni. Tuttavia, il risultato fondamentale rimane: un semplice tampone nasale, privo di aghi, può fornire una visione diretta e ad alta risoluzione di ciò che accade all'interno dei neuroni cerebrali.

Questo lavoro rappresenta un passo avanti significativo nella ricerca di modi migliori per diagnosticare le malattie cerebrali. Dimostrando che il naso può servire come una finestra affidabile sul cervello, i ricercatori hanno dimostrato che non dobbiamo sempre guardare l'intero corpo per comprendere il cervello. La capacità di misurare le proteine direttamente all'interno dei neuroni viventi offre una chiarezza che i test del sangue semplicemente non possono fornire. Poiché le terapie per l'Alzheimer sono più efficaci quando iniziate precocemente, avere uno strumento in grado di rilevare la malattia nei suoi stadi più iniziali, prima che si verifichino danni significativi, potrebbe essere trasformativo. La piattaforma descritta qui non è solo un nuovo test; è un nuovo modo di pensare a come accedere al cervello, trasformando un'azione semplice e quotidiana come un tampone nasale in un potente strumento diagnostico che potrebbe un giorno aiutare milioni di persone.