Olfactory neuroepithelium biomarker platform: a proof from Alzheimer's disease

Pour comprendre le cerveau, les scientifiques sont souvent confrontés à un paradoxe difficile : les indices les plus importants sur son fonctionnement, et sur ses défaillances, sont enfermés dans un crâne qui ne peut être ouvert sans une chirurgie majeure. Pendant des décennies, les chercheurs se sont appuyés sur des méthodes indirectes pour jeter un coup d'œil à ce qui s'y passe, comme l'analyse d'échantillons de sang ou l'utilisation de scanners invasifs et coûteux. Bien que les tests sanguins soient devenus un outil populaire pour détecter les signes de maladies cérébrales comme la maladie d'Alzheimer, ils mesurent des molécules qui ont voyagé loin de leur source, souvent diluées ou altérées par les autres systèmes du corps en cours de route. Cela rend difficile l'observation des changements spécifiques se produisant au sein même des neurones. Cependant, une petite zone de tissu accessible dans le nez offre une fenêtre unique. L'épithélium olfactif, situé haut dans la cavité nasale, contient des neurones matures qui sont directement connectés au cerveau. Contrairement aux autres parties du corps, ces neurones ne sont pas seulement à proximité ; ils font partie du système nerveux central, partageant le même environnement biologique que le cerveau. Cela en fait un véritable trésor potentiel pour trouver les premiers signes de maladie sans avoir besoin de percer le crâne.

Une équipe de chercheurs de l'Université Johns Hopkins a développé une nouvelle façon d'observer directement ces neurones, créant une plateforme qui pourrait changer la façon dont nous détectons la maladie d'Alzheimer. Au lieu de compter sur le sang, qui peut être un signal bruyant et indirect, ils ont conçu une méthode pour collecter délicatement des cellules du nez et analyser les protéines qu'elles contiennent une par une. Le processus commence par un simple prélèvement non invasif, semblable à un tampon de type pinceau doux, utilisé pour collecter des cellules de la partie postérieure du septum nasal. Cet endroit spécifique est riche en épithélium olfactif. Une fois collectées, les cellules ne sont pas seulement comptées ou regroupées ; elles sont séparées et examinées individuellement à l'aide d'une technique appelée Western blot sur cellule unique. Cette méthode avancée permet aux scientifiques de voir exactement quelles protéines sont présentes dans chaque cellule spécifique, distinguant ainsi les neurones matures, les neurones immatures et les autres cellules de soutien. En observant les protéines à l'intérieur de ces neurones individuels, les chercheurs peuvent détecter des changements chimiques spécifiques qui surviennent dans la maladie d'Alzheimer, tels que l'accumulation d'une forme endommagée d'une protéine appelée tau.

Les chercheurs ont testé cette approche sur un groupe de personnes, comprenant vingt individus sains, quinze personnes présentant un trouble cognitif léger et trente-deux patients ayant un diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer. Ils se sont concentrés sur une version spécifique de la protéine tau qui a été altérée en un endroit précis, connu sous le nom de tau phosphorylée sur la thréonine 181. Lorsqu'ils ont analysé les neurones collectés dans le nez des participants, ils ont trouvé un schéma clair. Les individus sains présentaient de faibles niveaux de cette protéine endommagée, tandis que les patients atteints d'Alzheimer présentaient des niveaux nettement plus élevés. Plus important encore, les personnes souffrant de troubles cognitifs légers, qui se trouvent souvent dans l'entre-deux difficile entre la santé et la maladie déclarée, présentaient des niveaux distincts de ceux du groupe sain et du groupe Alzheimer. Cela suggère que la méthode peut détecter la maladie à un stade très précoce, en captant les changements moléculaires au moment même où ils commencent à se produire.

Pour voir si cette nouvelle méthode était réellement meilleure que ce qui est actuellement disponible, l'équipe a comparé leurs résultats avec des tests sanguins provenant des mêmes personnes. Ils ont mesuré les mêmes protéines tau endommagées dans le plasma sanguin à l'aide de machines hautement sensibles. Bien que les tests sanguins aient également montré des niveaux plus élevés de la protéine chez les patients atteints d'Alzheimer par rapport aux personnes saines, ils n'ont pas réussi à distinguer le groupe avec des troubles cognitifs légers du groupe sain. Les taux sanguins étaient trop similaires pour faire la différence. En revanche, l'analyse des neurones nasaux a clairement séparé les trois groupes. Lorsque les chercheurs ont calculé l'efficacité de chaque méthode pour diagnostiquer la maladie, le test des neurones nasaux s'est avéré nettement plus performant que le test sanguin. Il a pu identifier la maladie avec un niveau de précision que le test sanguin ne pouvait égaler, principalement parce qu'il mesurait la protéine directement à l'intérieur des neurones là où la maladie commence, plutôt que d'attendre qu'elle fuie dans la circulation sanguine où elle est diluée et mélangée à d'autres signaux.

L'étude a également examiné d'autres marqueurs potentiels, tels qu'une autre forme de tau endommagée et une protéine appelée TDP-43, qui est liée à d'autres types de troubles neurodégénératifs. Bien que l'équipe ait été capable de détecter ces autres marqueurs chez certains patients, les résultats n'étaient pas aussi cohérents ou clairs que pour le premier type de tau. Cela indique que, bien que la plateforme soit polyvalente, elle peut nécessiter des affinements supplémentaires pour détecter chaque type de marqueur de maladie avec la même haute précision. Les chercheurs reconnaissent que leur étude présente des limites, notamment le nombre relativement restreint de participants et le fait que le diagnostic était basé sur l'observation clinique plutôt que sur des tests de confirmation plus invasifs comme l'analyse du liquide céphalorachidien ou l'imagerie cérébrale. Ils notent également que leur étude était une photographie instantanée, ils ne peuvent donc pas encore dire comment ces marqueurs évoluent au fil des années. Cependant, la conclusion fondamentale demeure : un simple prélèvement nasal sans aiguille peut fournir une vue directe et à haute résolution de ce qui se passe à l'intérieur des neurones du cerveau.

Ce travail représente une étape importante dans la recherche de meilleures façons de diagnostiquer les maladies cérébrales. En prouvant que le nez peut servir de fenêtre fiable sur le cerveau, les chercheurs ont démontré que nous n'avons pas toujours besoin d'observer l'ensemble du corps pour comprendre le cerveau. La capacité de mesurer les protéines directement à l'intérieur des neurones vivants offre un niveau de clarté que les tests sanguins ne peuvent tout simplement pas fournir. Comme les thérapies contre Alzheimer sont plus efficaces lorsqu'elles sont commencées tôt, disposer d'un outil capable de détecter la maladie à ses stades les plus précoces, avant que des dommages importants ne surviennent, pourrait être transformateur. La plateforme décrite ici n'est pas seulement un nouveau test ; c'est une nouvelle façon de penser l'accès au cerveau, transformant une action simple et quotidienne comme un écouvillon nasal en un puissant outil de diagnostic qui pourrait un jour aider des millions de personnes.