A human induced pluripotent stem cell-based high-throughput screening platform for teratogenicity hazard identification
تقدم هذه الورقة منصة آلية عالية الإنتاجية للخلايا الجذعية البشرية المستحثة متعددة القدرات (hiPSC) تستخدم أربعة نماذج لطبقات الجنين لتحديد المسببات للتشوهات بدقة في مراحل مبكرة من اكتشاف الأدوية، مما يوفر بديلاً قابلاً للتوسع وفعالاً لاختبارات الحيوانات التقليدية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
يحمل كل دواء جديد سؤالاً خفياً: هل هو آمن للجنين في طور النمو؟ لعقود من الزمن، جاءت الإجابة متأخرة جداً. فعادة ما يختبر مطورو الأدوية العيوب الخلقية فقط بعد أن يكون المرشح قد أمضى بالفعل سنوات في المختبر والتجارب السريرية، وغالباً باستخدام نماذج حيوانية بطيئة ومكلفة ولا تعد دائماً مرايا مثالية للبيولوجيا البشرية. هذا التأخير يخلق واقعاً صعباً للنساء في سن الإنجاب؛ فبسبب عدم معرفة المخاطر حتى مراحل متأخرة جداً من العملية، يتم التخلي تماماً عن العديد من الأدوية الواعدة، أو تصل إلى السوق مع تحذيرات صارمة تمنع النساء من تناولها أثناء الحمل أو أثناء محاولة الإقرار بالحمل. والنتيجة هي فجوة في خيارات العلاج ونظام يفشل غالباً في مراعاة كيفية تأثير الأدوية على البيولوجيا الأنثوية. لطالما سعى العلماء لإيجل طريقة لاستراق النظر إلى هذه المخاطر في وقت أبكر بكثير، باستخدام خلايا بشرية لمعرفة ما إذا كان كيميائي ما قد يضر بجنين بشري قبل أن يدخل جسداً حياً.
قام فريق من الباحثين في "إيفوتيك" (Evotec) الآن ببناء أداة جديدة مصممة للإجابة على هذا السؤال بسرعة ودقة. لقد أنشأوا منصة فحص عالية السرعة تستخدم خلايا جذعية بشرية، وتحديداً خلايا تمت إعادة برمجتها لتعمل مثل اللبنات الأولى للجنين البشري. يتم توجيه هذه الخلايا لتصبح أربعة أنواع مختلفة من الأنسجة التي تمثل الطبقات الثلاث الرئيسية للجسم البشري المبكر: الميزود اللوحي الجانبي (lateral plate mesoderm)، الذي يساعد في تكوين الدم والعظام؛ والأندوديرم النهائي (definitive endoderm)، الذي يصبح الأمعاء والرئتين؛ والعرف العصبي (neural crest)، الذي يعطي الأعصاب والجلد؛ والوريدات العصبية (neural rosettes)، وهي تجمعات خلوية ستصبح الدماغ والحبل الشوكي. ومن خلال مراقبة كيفية تفاعل هذه الأنسجة البشرية الأربعة المتميزة مع مادة كيميائية ما، يمكن للنظام رصد علامات الخطر التي قد تُغفل عند النظر في نوع واحد فقط من الخلايا.
وضع الباحثون هذا النظام تحت الاختبار باستخدام مجموعة كبيرة تضم 146 مادة معروفة. شملت هذه المجموعة 90 مادة كيميائية ثبت مسبقاً أنها تسبب عيوباً خلقية و56 مادة أخرى معروفة بأنها آمنة. كان الهدف هو معرفة ما إذا كانت المنصة الجديدة تستطيع تصنيفها بشكل صحيح. تمت زراعة الخلايا في آبار صغيرة، ومعالجتها بالمواد الكيميائية، ثم فحصها باستخدام مجاهر متطورة يمكنها عد الخلايا وقياس أشكالها بتفصيل دقيق. يبحث النظام عن شيئين رئيسيين: ما إذا كانت الخلايا تموت أو تتوقف عن النمو، وما إذا كانت تفشل في التحول إلى النسيج المحدد الذي كان من المفترض أن تصبح عليه. إذا منعت مادة كيميائية ما الخلايا من التطور بشكل صحيح، ولكن دون أن تقتلها ببساطة، فإن النظام يصنفها كخطر محتمل.
كانت النتائج مذهلة. فعندما دمج الباحثون البيانات من نماذج الأنسجة الأربعة جميعها، حددت المنصة بدقة 88 بالمائة من المواد الكيميائية الضارة المعروفة. كما تعرفت بشكل صحيح على 75 بالمائة من المواد الكيميائية الآمنة باعتبارها آمنة. وفي المجمل، أجاب النظام بشكل صحيح في 83 بالمائة من الحالات. هذا المستوى من الدقة يضاهي الطرق المختبرية الأخرى، لكن السرعة هي ما يميز هذا النهج الجديد. وبما أن العملية مؤتمتة وتجري على أطباق صغيرة، يمكن للفريق اختبار مئات المواد الكيميائية في شهر واحد، وهي مهمة قد تستغرق وقتاً أطول بكert بكثير باستخدام الطرق القديمة. هذه السرعة تعني أن مطوري الأدوية يمكنهم الآن التحقق من مخاطر العيوب الخلقية في بداية عملهم مباشرة، مما يسمح لهم باستبعاد المرشحين الخطيرين والتركيز في جهودهم على الجزيئات الأكثر أماناً.
كشفت الدراسة أيضاً عن سبب صعوبة اكتشاف بعض المواد الكيميائية مقارنة بغيرها. على سبيل المثال، وجد النظام أن عقاراً شائعاً يشبه الفيتامينات يسمى حمض الريتينويك (retinoic acid) يؤثر على نموذج نسيج الأمعاء بشكل أقل قوة من نماذج الأنسجة الثلاثة الأخرى. ومن خلال النظر في النشاط الجيني داخل الخلايا، اكتشف الباحثون أن خلايا الأمعاء تنتج إنزيماً معيناً يفكك هذا العقار، مما يحمي نفسه فعلياً. هذا النوع من الرؤى يساعد العلماء ليس فقط في معرفة أن العقار خطير، بل في فهم كيفية عمله، وهو أمر بالغ الأهمية لتصميم أدوية أكثر أماناً. وأشار الباحثون إلى أن النظام قد أغفل بعض الأدوية الضارة المعروفة، مثل الفينيتوين (phenytoin)، ويرجع ذلك على الأرج وظيفة تلك الأدوية التي تسبب ضرراً من خلال تفاعلات معقدة بين أعضاء مختلفة أو تتطلب سمات جينية محددة لا يمكن لطبق مختبري واحد محاكاتها بالكامل. ومع ذلك، نجحت المنصة في تحديد الغالبية العظمى من المخاطر ووفرت طريقة واضحة وذات صلة بالبشر لتقييم السلامة.
لا يحل هذا العمل محل الحاجة إلى فحوصات السلامة النهائية في الحيوانات أو البشر، والتي لا تزال مطلوبة من قبل الجهات التنظيمية قبل بيع أي دواء. بدلًا من ذلك، فإنه يقدم مرشحاً قوياً للمراحل المبكرة من اكتشاف الأدوية. ومن خلال رصد الأخطار المحتملة مبكراً، يمكن للمنصة أن تساعد في طرح علاجات أكثر فعالية في السوق بشكل أسرع وضمان وصول النساء إلى أدوية أكثر أماناً دون قيود غير ضرورية. إنها تمثل تحولاً نحو طريقة أكثر كفاءة وإنسانية لتطوير الأدوية، باستخدام البيولوجيا البشرية لحماية الصحة البشرية منذ بداية العملية.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.