A human induced pluripotent stem cell-based high-throughput screening platform for teratogenicity hazard identification
本文提出了一种高通量、自动化的诱导多能干细胞（hiPSC）平台，该平台利用四种胚层模型在药物研发早期准确识别致畸物，为传统的动物实验提供了一种可扩展且高效的替代方案。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
每一种新药都带着一个隐藏的问题：它对发育中的胎儿安全吗？几十年来，答案往往来得太晚。药物开发者通常在候选药物已经在实验室和临床试验中耗费多年后，才对其致畸性进行测试，而这些测试通常使用动物模型，这些模型不仅缓慢、昂贵，而且并不总是人类生物学的完美镜像。这种延迟为育龄妇女造成了一个艰难的现实。由于风险在研发过程的后期阶段之前都是未知的，许多有前景的药物被完全放弃，或者在上市时带有严格的警告，限制孕期或备孕期的女性服用。其结果是治疗选择出现缺口，且整个系统往往未能考虑到药物如何影响女性生物学。科学家们长期以来一直在寻求一种方法，以便更早地窥探这种风险，即利用人类细胞来观察某种化学物质是否会在进入活体之前伤害发育中的胚胎。
Evotec 的一个研究小组现在构建了一个旨在快速准确回答该问题的新工具。他们创建了一个高速筛选平台，该平台使用人类干细胞——具体而言，是那些被重新编程以模拟人类胚胎早期构建模块的细胞。这些细胞被诱导成为四种不同的组织类型，代表了人体早期三个主要胚层：侧板中胚层（有助于形成血液和骨骼）、定型内胚层（成为肠道和肺部）、神经嵴（产生神经和皮肤）以及神经莲花（即神经罗塞特，是即将成为大脑和脊髓的细胞簇）。通过观察这四种不同的人类组织对化学物质的反应，该系统可以发现仅观察一种细胞类型可能会遗漏的异常迹象。
研究人员使用大量已知物质对该系统进行了测试。这组物质包括 90 种已被证明会导致缺陷的化学物质和 56 种已知安全的化学物质。目标是观察该新平台能否正确对它们进行分类。细胞被培养在微小的孔井中，接受化学物质处理，然后通过能够计数细胞并详细测量其形状的高级显微镜进行检查。该系统主要观察两点：细胞是否死亡或停止生长，以及它们是否未能转化为预期的特定组织。如果一种化学物质阻止了细胞的正确发育，但并未直接杀死它们，系统就会将其标记为潜在危害。
结果令人瞩目。当研究人员结合所有四种组织模型的数据时，该平台正确识别了 88% 的已知有害化学物质。它也正确识别了 75% 的安全化学物质为安全。总计，该系统的正确率达到了 83%。这一准确度与其他实验室方法相当，但其速度才是这一新方法的独特之处。由于该过程是自动化的并在小型培养板上运行，团队每月可以测试数百种化学物质，而使用旧方法完成这项任务则需要长得多的时间。这意味着药物开发者现在可以在工作的起始阶段检查致畸风险，从而能够及早剔除危险的候选药物，并将精力集中在最安全的分子上。
研究还揭示了为什么某些化学物质比其他化学物质更难检测。例如，系统发现一种常见的类维生素药物——视黄酸，对肠道组织模型的影响远小于其他三种组织模型。通过观察细胞内的遗传活动，研究人员发现肠道细胞产生了一种特定的酶来分解该药物，从而有效地保护了自身。这种洞察力帮助科学家不仅了解某种药物是有风险的，还了解其作用机制，这对于设计更安全的药物至关重要。研究人员指出，该系统确实漏掉了一些已知的有害药物，例如苯妥英钠，这可能是因为这些药物通过不同器官之间复杂的相互作用引起损伤，或者需要单个实验室培养皿无法完全复制的特定遗传特征。然而，该平台成功识别了绝大多数风险，并提供了一种清晰且与人类相关的评估安全性方法。
这项工作并不会取代在药物销售前监管机构仍要求的动物或人体最终安全性检查。相反，它为药物研发的早期阶段提供了一个强大的过滤器。通过在早期阶段捕捉潜在危险，该平台有助于更快地将更有效的疗法推向市场，并确保女性能够获得更安全的药物，而不会受到不必要的限制。它代表了向更高效、更人道的药物开发方式的转变，即从研发过程的最开始就利用人类生物学来保护人类健康。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。