A human induced pluripotent stem cell-based high-throughput screening platform for teratogenicity hazard identification
Diese Arbeit präsentiert eine hochdurchsatzfähige, automatisierte Plattform für humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC), die vier Keimblattmodelle nutzt, um Teratogene in der frühen Arzneimittelentwicklung präzise zu identifizieren, und bietet somit eine skalierbare und effiziente Alternative zu herkömmlichen Tierversuchen.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Jedes neue Medikament bringt eine verborgene Frage mit sich: Ist es sicher für einen sich entwickelnden Fötus? Jahrzehntelang kam die Antwort zu spät. Arzneimittelentwickler testen in der Regel erst auf Geburtsfehler, nachdem ein Kandidat bereits Jahre im Labor und in klinischen Studien verbracht hat, oft unter Verwendung von Tiermodellen, die langsam, teuer und nicht immer perfekte Spiegelbilder der menschlichen Biologie sind. Diese Verzögerung schafft eine schwierige Realität für Frauen im gebärfähigen Alter. Da das Risiko erst sehr spät im Prozess bekannt ist, werden viele vielversprechende Medikamente gänzlich verworfen oder sie erreichen den Markt mit strengen Warnhinweisen, die Frauen daran hindern, sie während der Schwangerschaft oder beim Versuch, schwanger zu werden, einzunehmen. Das Ergebnis ist eine Lücke in den Behandlungsoptionen und ein System, das oft versäumt, die Auswirkungen von Medikamenten auf die weibliche Biologie zu berücksichtigen. Wissenschaftler suchen schon lange nach einem Weg, diesen Risikoaspekt viel früher zu ergründen, indem sie menschliche Zellen nutzen, um zu sehen, ob eine Chemikalie einen sich entwickelnden Embryo schädigen könnte, noch bevor sie jemals in einen lebenden Körper gelangt.
Ein Team von Forschern bei Evotec hat nun ein neues Werkzeug entwickelt, das darauf ausgelegt ist, diese Frage schnell und präzise zu beantworten. Sie haben eine Hochgeschwindigkeits-Screening-Plattform geschaffen, die menschliche Stammzellen verwendet – speziell Zellen, die so umprogrammiert wurden, dass sie wie die frühesten Bausteine eines menschlichen Embryos wirken. Diese Zellen werden dazu gebracht, vier verschiedene Gewebetypen zu bilden, die die drei Hauptschichten des frühen menschlichen Körpers repräsentieren: das laterale Seitenplattenmesoderm, das zur Bildung von Blut und Knochen beiträgt; das definitive Endoderm, das zu Darm und Lunge wird; die Neuralleiste, die Nerven und Haut hervorbringt; und Neuralrosetten, welche Zellcluster sind, die das Gehirn und das Rückenmark bilden werden. Indem das System beobachtet, wie diese vier verschiedenen menschlichen Gewebe auf eine Chemikalie reagieren, kann es Anzeichen von Problemen erkennen, die beim Betrachten nur einer einzigen Zellart übersehen werden könnten.
Die Forscher stellten dieses System mit einer großen Sammlung von 146 bekannten Substanzen auf die Probe. Diese Gruppe enthielt 90 Chemikalien, von denen bereits bewiesen ist, dass sie Geburtsfehler verursachen, sowie 56, die als sicher gelten. Das Ziel war es zu sehen, ob die neue Plattform sie korrekt sortieren kann. Die Zellen wurden in winzigen Vertiefungen gezüchtet, mit den Chemikalien behandelt und dann mit fortschrittlichen Mikroskopen untersucht, die Zellen zählen und deren Formen im Detail messen können. Das System sucht nach zwei Hauptmerkmalen: ob die Zellen absterben oder das Wachstum einstellen, und ob sie scheitern, sich in das spezifische Gewebe zu verwandeln, das sie eigentlich bilden sollten. Wenn eine Chemikalie die Zellen daran hindert, sich korrekt zu entwickeln, aber sie nicht einfach nur abtötet, markiert das System dies als potenzielles Risiko.
Die Ergebnisse waren beeindruckend. Als die Forscher die Daten aller vier Gewebemodelle kombinierten, identifizierte die Plattform 88 Prozent der bekannten schädlichen Chemikalien korrekt. Sie erkannte auch 7-5 Prozent der sicheren Chemikalien als sicher an. Insgesamt lieferte das System in 83 Prozent der Fälle die richtige Antwort. Dieses Maß an Genauigkeit ist vergleichbar mit anderen Labormethoden, aber die Geschwindigkeit ist es, die diesen neuen Ansatz auszeichnet. Da der Prozess automatisiert ist und auf kleinen Platten abläuft, kann das Team hunderte von Chemikalien in einem einzigen Monat testen – eine Aufgabe, die mit älteren Methoden viel länger dauern würde. Diese Geschwindigkeit bedeutet, dass Arzneimittelentwickler das Risiko für Geburtsfehler direkt zu Beginn ihrer Arbeit prüfen können, was es ihnen ermöglicht, gefährliche Kandidaten frühzeitig auszusortieren und ihre Bemühungen auf die sichersten möglichen Moleküle zu konzentrieren.
Die Studie zeigte auch auf, warum einige Chemikalien schwerer zu detektieren sind als andere. So fand das System beispielsweise, dass ein gängiges Vitamin-ähnliches Medikament namens Retinsäure das Darmgewebemodell deutlich weniger stark beeinflusst als die anderen drei Gewebemodelle. Durch die Untersuchung der genetischen Aktivität innerhalb der Zellen entdeckten die Forscher, dass die Darmzellen ein spezifisches Enzym produzieren, das das Medikament abbaut und sich somit selbst schützt. Diese Art von Erkenntnis hilft Wissenschaftlern nicht nur zu verstehen, dass ein Medikament riskant ist, sondern auch, wie es wirkt, was für die Entwicklung sichererer Medikamente entscheidend ist. Die Forscher merkten an, dass das System einige bekannte schädliche Medikamente, wie etwa Phenytoin, verpasste, was wahrscheinlich daran liegt, dass diese Medikamente Schäden durch komplexe Interaktionen zwischen verschiedenen Organen verursachen oder spezifische genetische Merkmale erfordern, die eine einzelne Laborschale nicht vollständig replizieren kann. Dennoch identifizierte die Plattform die große Mehrheit der Risiken und bot eine klare, für den Menschen relevante Methode zur Bewertung der Sicherheit.
Diese Arbeit ersetzt nicht die Notwendigkeit abschließender Sicherheitsprüfungen in Tieren oder Menschen, die nach wie vor von Regulierungsbehörden gefordert sind, bevor ein Medikament verkauft werden darf. Stattdessen bietet sie einen leistungsstarken Filter für die frühen Stadien der Arzneimittelentwicklung. Indem sie potenzielle Gefahren frühzeitig abfängt, könnte die Plattform dazu beitragen, wirksamere Behandlungen schneller auf den Markt zu bringen und sicherzustellen, dass Frauen Zugang zu sichereren Medikamenten haben, ohne unnötige Einschränkungen. Es stellt einen Wandel hin zu einer effizienteren und humaneren Art der Arzneimittelentwicklung dar, die die menschliche Biologie nutzt, um die menschliche Gesundheit von Beginn an des Prozesses zu schützen.
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