A human induced pluripotent stem cell-based high-throughput screening platform for teratogenicity hazard identification
Cet article présente une plateforme automatisée à haut débit de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) qui utilise quatre modèles de feuillets embryonnaires pour identifier avec précision les tératogènes tôt dans la découverte de médicaments, offrant ainsi une alternative évolutive et efficace aux tests traditionnels sur les animaux.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
Chaque nouveau médicament porte une question cachée : est-il sûr pour un embryon en développement ? Pendant des décennies, la réponse est arrivée trop tard. Les développeurs de médicaments ne testent généralement les malformations congénitales qu'après qu'un candidat a déjà passé des années en laboratoire et en essais cliniques, utilisant souvent des modèles animaux qui sont lents, coûteux et ne sont pas toujours des miroirs parfaits de la biologie humaine. Ce retard crée une réalité difficile pour les femmes en âge de procréer. Parce que le risque est inconnu jusqu'à une étape très avancée du processus, de nombreux médicaments prometteurs sont entièrement abandonnés, ou arrivent sur le marché avec des avertissements stricts qui empêchent les femmes de les prendre pendant la grossesse ou lorsqu'elles essaient de concevoir. Le résultat est un fossé dans les options de traitement et un système qui échoue souvent à prendre en compte la manière dont les médicaments affectent la biologie féminine. Les scientifiques cherchent depuis longtemps un moyen d'entrevoir ce risque beaucoup plus tôt, en utilisant des cellules humaines pour voir si un produit chimique pourrait nuire à un embryon en développement avant même qu'il n'entre dans un corps vivant.
Une équipe de chercheurs d'Evotec a maintenant construit un nouvel outil conçu pour répondre à cette question rapidement et avec précision. Ils ont créé une plateforme de criblage à haute vitesse qui utilise des cellules souches humaines — spécifiquement, des cellules qui ont été reprogrammées pour agir comme les premiers blocs de construction d'un embryon humain. Ces cellules sont poussées à devenir quatre types de tissus différents qui représentent les trois couches principales du corps humain primitif : le mésoderme latéral, qui aide à former le sang et les os ; l'endoderme définitif, qui devient l'intestin et les poumons ; la crête neurale, qui donne naissance aux nerfs et à la peau ; et les rosettes neurales, qui sont des amas de cellules qui deviendront le cerveau et la moelle épinière. En observant comment ces quatre tissus humains distincts réagissent à un produit chimique, le système peut repérer des signes de problèmes qui pourraient être manqués en regardant un seul type de cellule.
Les chercheurs ont mis ce système à l'épreuve avec une large collection de 146 substances connues. Ce groupe comprenait 90 produits chimiques déjà prouvés comme causant des malformations congénitales et 56 qui sont connus pour être sûrs. L'objectif était de voir si la nouvelle plateforme pouvait les trier correctement. Les cellules ont été cultivées dans de minuscules puits, traitées avec les produits chimiques, puis examinées avec des microscopes avancés capables de compter les cellules et de mesurer leurs formes en détail. Le système recherche deux choses principales : si les cellules meurent ou cessent de croître, et si elles ne parviennent pas à se transformer dans le tissu spécifique qu'elles étaient censées devenir. Si un produit chimique empêche les cellules de se développer correctement, mais ne les tue pas simplement, le système le signale comme un danger potentiel.
Les résultats étaient frappants. Lorsque les chercheurs ont combiné les données des quatre modèles de tissus, la plateforme a identifié correctement 88 % des produits chimiques nocifs connus. Elle a également reconnu correctement 75 % des produits chimiques sûrs comme étant sûrs. Au total, le système a donné la bonne réponse 83 % du temps. Ce niveau de précision est comparable à d'autres méthodes de laboratoire, mais c'est la vitesse qui distingue cette nouvelle approche. Parce que le processus est automatisé et s'exécute sur de petites plaques, l'équipe peut tester des centaines de produits chimiques en un seul mois, une tâche qui prendrait beaucoup plus de temps avec les anciennes méthodes. Cette rapidité signifie que les développeurs de médicaments peuvent désormais vérifier les risques de malformations congénitales dès le début de leur travail, ce qui permet d'écarter les candidats dangereux tôt et de concentrer leurs efforts sur les molécules les plus sûres possibles.
L'étude a également révélé pourquoi certains produits chimiques sont plus difficiles à détecter que d'autres. Par exemple, le système a découvert que l'acide rétinoïque, un médicament courant de type vitaminique, affecte le modèle de tissu intestinal beaucoup moins fortement que les trois autres modèles de tissus. En observant l'activité génétique à l'intérieur des cellules, les chercheurs ont découvert que les cellules intestinales produisent une enzyme spécifique qui décompose le médicament, protégeant ainsi leurs propres fonctions. Ce genre de compréhension aide les scientifiques à comprendre non seulement qu'un médicament est risqué, mais aussi comment il fonctionne, ce qui est crucial pour concevoir des médicaments plus sûrs. Les chercheurs ont noté que le système a manqué quelques médicaments nocifs connus, tels que la phénytoïne, probablement parce que ces médicaments provoquent des dommages par des interactions complexes entre différents organes ou nécessitent des traits génétiques spécifiques qu'une simple boîte de Pétri ne peut pas reproduire pleinement. Cependant, la plateforme a identifié avec succès la vaste majorité des risques et a fourni un moyen clair et pertinent pour l'humain d'évaluer la sécurité.
Ce travail ne remplace pas la nécessité des contrôles de sécurité finaux sur les animaux ou les humains, qui sont toujours requis par les régulateurs avant qu'un médicament puisse être vendu. Au lieu de cela, il offre un nouveau filtre puissant pour les premières étapes de la découverte de médicaments. En détectant les dangers potentiels tôt, la plateforme pourrait aider à mettre sur le marché des traitements plus efficaces plus rapidement et garantir que les femmes aient accès à des médicaments plus sûrs sans restrictions inutiles. Cela représente un passage vers une manière plus efficace et humaine de développer des médicaments, en utilisant la biologie humaine pour protéger la santé humaine dès le début du processus.
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