A human induced pluripotent stem cell-based high-throughput screening platform for teratogenicity hazard identification
Questo articolo presenta una piattaforma automatizzata ad alto rendimento basata su cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC) che utilizza quattro modelli di foglietti embrionali per identificare accuratamente i teratogeni nelle fasi precoci della scoperta di nuovi farmaci, offrendo un'alternativa scalabile ed efficiente ai tradizionali test sugli animali.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Ogni nuovo farmaco porta con sé una domanda nascosta: è sicuro per un bambino in via di sviluppo? Per decenni, la risposta è arrivata troppo tardi. Gli sviluppatori di farmaci testano solitamente i difetti alla nascita solo dopo che un candidato ha già trascorso anni in laboratorio e nelle sperimentazioni cliniche, spesso utilizzando modelli animali che sono lenti, costosi e non sempre specchi perfetti della biologia umana. Questo ritardo crea una realtà difficile per le donne in età fertile. Poiché il rischio rimane sconosciuto fino a una fase molto avanzata del processo, molti farmaci promettenti vengono abbandonati del tutto, oppure raggiungono il mercato con avvertenze rigorose che impediscono alle donne di assumerli durante la gravidanza o nel tentativo di concepire. Il risultato è un vuoto nelle opzioni terapeutiche e un sistema che spesso non tiene conto di come i farmaci influenzino la biologia femminile. Gli scienziati cercano da tempo un modo per intravedere questo rischio molto prima, usando cellule umane per vedere se una sostanza chimica possa danneggiare un embrione in via di sviluppo prima ancora che entri in un corpo vivente.
Un team di ricercatori presso Evotec ha ora costruito un nuovo strumento progettato per rispondere a quella domanda in modo rapido e accurato. Hanno creato una piattaforma di screening ad alta velocità che utilizza cellule staminali umane — specificamente, cellule che sono state riprogrammate per agire come i primi blocchi costruttivi di un embrione umano. Queste cellule vengono indotte a diventare quattro diversi tipi di tessuto che rappresentano i tre strati principali del corpo umano primordiale: il mesoderma della piastra laterale, che aiuta a formare sangue e ossa; l'endoderma definitivo, che diventa l'intestino e i polmoni; la cresta neurale, che dà origine a nervi e pelle; e le rosette neurali, che sono ammassi di cellule che diventeranno il cervello e il midollo spinale. Osservando come questi quattro distinti tessuti umani reagiscono a una sostanza chimica, il sistema può individuare segni di problemi che potrebbero sfuggire osservando un solo tipo di cellula.
I ricercatori hanno messo alla prova questo sistema con una vasta collezione di 146 sostanze note. Questo gruppo comprendeva 90 sostanze chimiche già provate come causa di difetti alla nascita e 56 note come sicure. L'obiettivo era vedere se la nuova piattaforma potesse classificarle correttamente. Le cellule sono state coltivate in minuscoli pozzetti, trattate con le sostanze chimiche e poi esaminate con microscopi avanzati in grado di contare le cellule e misurarne la forma con grande dettaglio. Il sistema cerca due cose principali: se le cellule muoiono o smettono di crescere, e se non riescono a trasformarsi nel tessuto specifico che avrebbero dovuto diventare. Se una sostanza chimica impedisce alle cellule di svilupparsi correttamente, ma non le uccide semplicemente, il sistema la segnala come un potenziale pericolo.
I risultati sono stati sorprendenti. Quando i ricercatori hanno combinato i dati di tutti e quattro i modelli tissutali, la piattaforma ha identificato correttamente l'88 percento delle sostanze chimiche nocive note. Ha inoltre riconosciuto correttamente il 75 percento delle sostanze sicure come tali. In totale, il sistema ha dato la risposta corretta l'83 percento delle volte. Questo livello di accuratezza è paragonabile ad altri metodi di laboratorio, ma è la velocità che distingue questo nuovo approccio. Poiché il processo è automatizzato e si svolge su piccole piastre, il team può testare centinaia di sostanze chimiche in un singolo mese, un compito che richiederebbe molto più tempo con i metodi più vecchi. Questa velocità significa che gli sviluppatori di farmaci possono ora verificare i rischi di difetti alla nascita proprio all'inizio del loro lavoro, permettendo di scartare precocemente i candidati pericolosi e concentrare i propri sforzi sulle molecole più sicure possibili.
Lo studio ha anche rivelato perché alcune sostanze chimiche siano più difficili da rilevare di altre. Ad esempio, il sistema ha scoperto che un comune farmaco simile a una vitamina, l'acido retinoico, influenza il modello del tessuto intestinale molto meno rispetto agli altri tre modelli tissutali. Osservando l'attività genetica all'interno delle cellule, i ricercatori hanno scoperto che le cellule dell'intestino producono un enzima specifico che scompone la sostanza, proteggendosi efficacemente. Questo tipo di intuizione aiuta gli scienziati a capire non solo che un farmaco è rischioso, ma come funziona, il che è fondamentale per progettare medicinali più sicuri. I ricercatori hanno notato che il sistema ha mancato alcuni farmaci nocivi noti, come la fenitoina, probabilmente perché quei farmaci causano danni attraverso interazioni complesse tra diversi organi o richiedono tratti genetici specifici che un singolo piatto di laboratorio non può pienamente replicare. Tuttavia, la piattaforma ha identificato con successo la stragrande maggioranza dei rischi e ha fornito un modo chiaro e rilevante per l'uomo per valutare la sicurezza.
Questo lavoro non sostituisce la necessità di controlli di sicurezza finali sugli animali o sugli esseri umani, che sono ancora richiesti dai regolatori prima che un farmaco possa essere venduto. Al contrario, offre un potente filtro per le fasi iniziali della scoperta dei farmaci. Individuando i potenziali pericoli precocemente, la piattaforma potrebbe aiutare a portare sul mercato trattamenti più efficaci più velocemente e garantire che le donne abbiano accesso a medicinali più sicuri senza restrizioni inutili. Rappresenta un passaggio verso un modo più efficiente e umano di sviluppare farmaci, utilizzando la biologia umana per proteggere la salute umana fin dall'inizio del processo.
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