The VPS35 p.A320V variant segregates with Parkinson's disease in a pesticide-exposed family
تحدد هذه الدراسة المتغير VPS35 p.A320V كعامل متلازم في عائلة معرضة للمبيدات الحشرية ومصابة بمرض باركنسون، ومع ذلك تشير إلى أنه على خلاف المتغير p.D60N المسبب للمرض والمعروف، فإنه يفتقر إلى تنشيط إنزيم كينيز LRRK2 وارتفاع مؤشرات BMP البولية المميزة، مما يشير إلى تأثير وظيفي أكثر دقة قد يتفاقم بفعل التعرض البيئي.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
مرض باركنسون هو حالة تعطل قدرة الدماغ تدريجيًا على التحكم في الحركة، مما يسبب غالبًا رعشات وتصلبًا وصعوبة في المشي. وبينما لا يزال السبب الدقيق لغالبية المرضى لغزًا، يعلم العلماء أن المرض ينتقل في بعض العائلات من خلال تغيرات في شفرتنا الوراثية. تعمل هذه التغيرات مثل الأخطاء المطبعية في دليل التعليمات الخاص ببناء خلايا الجسم. أحد الجينات المحددة، ويسمى VPS35، معروف بكونه مشاركًا في نظام إعادة تدوير خلوي يحافظ على صحة الخلايا. عندما يحتوي هذا الجين على خطأ محدد ومعروف جيدًا، فإنه يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات التي تزيد من نشاط إنزيم معين، مما يؤدي إلى المرض. وقد اشتبه الباحثون لفترة طويلة في أن أخطاء أخرى، نادرة في هذا الجين نفسه، قد تسبب أيضًا مرض باركنسون، ولكن إثبات ذلك أمر صعب لأن علامات هذه الأخطاء المختلفة يمكن أن تكون دقيقة ويصعب تمييزها عن الشيخوخة الطبيعية أو العوامل البيئية.
استقصى فريق من العلماء مؤخرًا عائلة من جزر الكناري حيث أصيب ثلاثة من الأشقاء بمرض باركنسون بينما ظل الإخوة والأخوات الثلاثة الآخرون أصحاء. قضى جميع الإخوة الستة عقودًا من الزمن في العمل في الصوبات الزراعية، وهي وظيفة تضمنت تعرضًا شديدًا للمبيدات الحشرية. اشتبه الباحثون في أن الجمع بين الضعف الوراثي وهذا التعرض البيئي قد يكون هو المفتاح. قاموا بتسلسل الحمض النووي للأشقاء الثلاثة المتضررين ووجدوا تغيرًا محددًا في جين VPS35، وهو اختلاف يُعرف باسم p.A320V. لم يكن هذا التغيير نفسه موجودًا لدى الأشقاء الثلاثة الأصحاء، مما يشير إلى وجود صلة قوية بين الجين والمرض داخل هذه العائلة. ومع ذلك، لفهم ما إذا كان هذا التغيير الجيني يعمل بنفس طريقة الخطأ المعروف والأكثر شيوعًا، احتاج الفريق إلى النظر بعمق أكبر في كيفية عمل الخلايا.
كان الباحثون يعلمون أن خطأ VPS320 المعروف يسبب ارتفاعًا ملموسًا في نشاط إنزيم محدد يسمى LRRK2. هذا الارتفاع يشبه إشارة استغاث (المنارة) يمكن للباحثين اكتشافها في خلايا الدم والبول. ولاختبار ما إذا كان تغيير p.A320V الجديد يفعل الشيء نفسه، جمع الفريق عينات طازجة من الدم والبول من أفراد العائلة الذين يحملون التغيير الجيني، وكذلك من أشخاص آخرين غير مرتبطين بهم ولا يحملون هذا التغيير. قاموا بتحليل خلايا الدم لمعرفة ما إذا كان إنزيم LRRK2 مفرط النشاط، وفحصوا البول بحثًا عن علامات كيميائية محددة ترتفع عادةً عندما يعمل هذا الإنزيم بجهد زائد. كانت النتائج مفاجئة؛ فخلافًا لأفراد العائلة الذين يحملون الخطأ المعروف، لم يظهر أولئك الذين يحملون تغيير p.A320V أي زيادة في نشاط الإنزيم ولا ارتفاعًا في العلامات الكيميائية. لقد تصرفت خلاياهم تمامًا مثل خلايا الأشخاص الذين لا يحملون التغيير الجيني.
يشير هذا الاكتشاف إلى أنه على الرغم من أن التغيير الجيني p.A320V من المحتمل أن يكون مسؤولًا عن مرض باركنسون في هذه العائلة تحديدًا، إلا أنه لا يسبب المرض عبر نفس المسار البيولوجي للخطأ الأكثر شيوعًا. بحث العلماء أيضًا في قواعد بيانات ضخمة تحتوي على معلومات وراثية لآلاف الأشخاص الآخرين المصابين بباركنسون، ووجدوا أن هذا التغيير الجيني محدد ونادر للغاية، حيث ظهر في عدد قليل جدًا من الأفراد. وبسبب ندرته الشديدة، لم يتمكنوا من إثبات ما إذا كان يزيد من خطر الإصابة بباركنسون لدى عامة السكان بيقين مطلق، ولكن حقيقة ظهوره في جميع الأشقاء الثلاثة المتضررين من هذه العائلة وعدم ظهوره في الأصحاء منهم تعد دليلًا قويًا. يقترح الباحثون أن المرض في هذه العائلة نتج على الأرجح عن "ضربة مزدوجة": التغيير الجيني جعل الخلايا ضعيفة، والتعرض لعقود من المبيدات الحشرية المكثفة دفعها نحو المرض.
تسلط هذه الدراسة الضوء على أن مرض باركنسون يمكن أن ينشأ من أسباب وراثية مختلفة تعمل بطرق مختلفة. فبينما يعد خطأ VPS35 المعروف بمث مثل إنذار صاخب يطلق استجابة خلوية محددة، يبدو أن هذا المتغير الجديد عبارة عن اضطراب أكثر هدوءًا وتسترًا لم تلتقطه الاختبارات القياسية. إن حقيقة تعرض أفراد العائلة للمبيدات الحشرية بكثافة هي قطعة حاسمة في اللغز، حيث تشير إلى أن العوامل البيئية يمكن أن تتفاعل مع المخاطر الوراثية لتحديد من يصاب بالمرض. خلص الباحثون إلى أنه بينما حددوا مرشحًا قويًا لسبب المرض في هذه العائلة، فإن القصة الكاملة لكيفية تسبب هذا التغيير الجيني في باركنسون لم تكتمل بعد. واقترحوا أن الدراسات المستقبلية مع مجموعات أكبر من الناس ستكون ضرورية لمعرفة ما إذا كان هذا المتغير النادر يلعب دورًا في عائلات أخرى، ولفهم كيفية إلحاق الضرر بالدماغ بدقة دون إطلاق علامات التحذير المعتادة.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.