The VPS35 p.A320V variant segregates with Parkinson's disease in a pesticide-exposed family
Diese Studie identifiziert die VPS35 p.A320V-Variante als einen ko-segregierenden Faktor in einer Pestizid-exponierten Familie mit Parkinson-Krankheit, stellt jedoch fest, dass sie im Gegensatz zur bekannten pathogenen p.D620N-Variante die charakteristische LRRK2-Kinase-Aktivierung und erhöhte urinale BMP-Biomarker vermissen lässt, was auf eine subtilere funktionelle Auswirkung hindeutet, die potenziell durch Umweltexposition verstärkt wird.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Parkinson ist eine Erkrankung, die langsam die Fähigkeit des Gehirns stört, die Bewegungen zu steuern, was oft zu Zittern, Steifheit und Schwierigkeiten beim Gehen führt. Während die genaue Ursache für die meisten Patienten ein Rätsel bleibt, wissen Wissenschaftler, dass die Krankheit in einigen Familien durch Veränderungen in unserem genetischen Code weitergegeben wird. Diese Veränderungen wirken wie Tippfehler im Handbuch für den Bau der Zellen des Körpers. Ein spezifisches Gen namens VPS35 ist bekannt dafür, an einem zellulären Recyclingsystem beteiligt zu sein, das die Zellen gesund hält. Wenn dieses Gen einen spezifischen, bekannten Fehler aufweist, löst dies eine Kettenreaktion aus, die ein bestimmtes Enzym überaktiviert, was zur Krankheit führt. Forscher hatten schon lange den Verdacht, dass auch andere, seltenere Fehler in demselben Gen Parkinson verursachen könnten, aber den Beweis dafür zu erbringen ist schwierig, da die Anzeichen dieser unterschiedlichen Fehler subtil sein können und schwer von normalem Altern oder Umweltfaktoren zu unterscheiden sind.
Ein Team von Wissenschaftlern untersuchte kürzlich eine Familie von den Kanarischen Inseln, bei der drei Geschwister an der Parkinson-Krankheit erkrankten, während ihre drei Brüder und Schwestern gesund blieben. Alle sechs Geschwister hatten Jahrzehnte in landwirtschaftlichen Gewächshäusern gearbeitet, einem Job, der eine starke Exposition gegenüber Pestiziden beinhaltete. Die Forscher vermuteten, dass die Kombination aus einer genetischen Schwäche und dieser Umweltbelastung der Schlüssel sein könnte. Sie sequenzierten die DNA der drei betroffenen Geschwister und fanden eine spezifische Veränderung im VPS35-Gen, eine Variation, die als p.A320V bekannt ist. Dieselbe Veränderung war bei den drei gesunden Geschwistern nicht vorhanden, was auf einen starken Zusammenhang zwischen dem Gen und der Krankheit innerhalb dieser Familie hindeutet. Um jedoch zu verstehen, ob diese Genveränderung auf die gleiche Weise wirkt wie der bekannte, häufigere Fehler, musste das Team genauer untersuchen, wie die Zellen funktionierten.
Die Forscher wussten, dass der bekannte VPS35-Fehler einen messbaren Anstieg der Aktivität eines spezifischen Enzyms namens LRRK2 verursacht. Dieser Anstieg ist wie ein Signalfeuerwerk, das Forscher in Blutzellen und Urin nachweisen können. Um zu testen, ob die neue p.A320V-Veränderung dasselbe bewirkt, sammelte das Team frische Blut- und Urinproben von den Familienmitgliedern, die die Genveränderung trugen, sowie von nicht verwandten Personen ohne diese Veränderung. Sie analysierten die Blutzellen, um zu sehen, ob das LRRK2-Enzym überaktiv war, und überprüften den Urin auf spezifische chemische Marker, die normalerweise ansteigen, wenn dieses Enzym zu hart arbeitet. Die Ergebnisse waren überraschend. Im Gegensatz zu den Familienmitgliedern mit dem bekannten Fehler zeigten diejenigen mit der p.A320V-Veränderung keinen Anstieg der Enzymaktivität und keinen Anstieg der chemischen Marker. Ihre Zellen verhielten sich genau wie die von Menschen ohne die Genveränderung.
Dieser Befund deutet darauf darauf hin, dass die p.A320V-Genveränderung zwar wahrscheinlich für die Parkinson-Krankheit in dieser spezifischen Familie verantwortlich ist, sie aber nicht über denselben biologischen Pfad wie der häufigere Fehler verursacht wird. Die Wissenschaftler untersuchten auch große Datenbanken, die genetische Informationen von Tausenden anderer Menschen mit Parkinson enthalten, und fanden heraus, dass diese spezifische Genveränderung extrem selten ist und nur bei einer Handvoll Individuen auftritt. Da sie so selten ist, konnten sie nicht mit absoluter Sicherheit beweisen, dass sie das Risiko für Parkinson in der Allgemeinbevölkerung erhöht, aber die Tatsache, dass sie bei allen drei betroffenen Geschwistern dieser Familie auftrat und bei keinem der gesunden Geschwister, ist ein starker Hinweis. Die Forscher schlagen vor, dass die Krankheit in dieser Familie wahrscheinlich aus einem „Doppelschlag“ resultierte: Die genetische Veränderung machte die Zellen verwundbar, und die jahrzehntelange starke Pestizidexposition drückte sie über die Schwelle zur Krankheit.
Die Studie verdeutlicht, dass Parkinson aus unterschiedlichen genetischen Ursachen entstehen kann, die auf unterschiedliche Weise wirken. Während der bekannte VPS35-Fehler ein lauter Alarm ist, der eine spezifische zelluläre Reaktion auslöst, scheint diese neue Variante eine leisere, subtilere Störung zu sein, die die Standardtests nicht erfasst haben. Die Tatsache, dass die Familienmitglieder stark Pestiziden ausgesetzt waren, ist ein entscheidendes Puzzleteil, da es darauf hindeutet, dass Umweltfaktoren mit genetischen Risiken interagieren können, um zu bestimmen, wer krank wird. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass sie zwar einen starken Kandidaten für die Ursache der Krankheit in dieser Familie identifiziert haben, die vollständige Geschichte darüber, wie diese Genveränderung zu Parkinson führt, jedoch noch nicht abgeschlossen ist. Sie schlagen vor, dass zukünftige Studien mit größeren Gruppen von Menschen notwendig sein werden, um zu sehen, ob diese seltene Variante auch in anderen Familien eine Rolle spielt und um genau zu verstehen, wie sie das Gehirn schädigt, ohne die üblichen Warnsignale auszulösen.
Ertrinken Sie in Arbeiten in Ihrem Fachgebiet?
Erhalten Sie tägliche Digests der neuesten Arbeiten passend zu Ihren Forschungsbegriffen — mit technischen Zusammenfassungen, in Ihrer Sprache.