The VPS35 p.A320V variant segregates with Parkinson's disease in a pesticide-exposed family
本研究确定了 VPS35 p.A320V 变异是该患有帕金森病且暴露于农药的家族中的共分离因子，但指出与已知的致病性 p.D620N 变异不同，该变异缺乏特征性的 LRRK2 激酶激活和升高的尿液 BMP 生物标志物，这表明其功能影响较为微妙，并可能受到环境暴露的加剧作用。
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帕金森病是一种逐渐破坏大脑控制运动能力的疾病，常导致震颤、僵直和行走困难。虽然对大多数患者而言，其确切病因仍是一个谜，但科学家们知道，在某些家族中，这种疾病是通过遗传密码的变化代代相传的。这些变化就像是构建人体细胞的“说明书”中的错别字。一个被称为 VPS35 的特定基因，已知参与了一种维持细胞健康的细胞回收系统。当这个基因出现一种特定的、广为人知的错误时，它会引发连锁反应，导致一种特定酶的过度活跃，进而导致疾病。研究人员长期以来一直怀疑，该基因中其他更罕见的错误也可能导致帕金森病，但证明这一点非常困难，因为这些不同错误的迹象可能很微妙，难以与正常衰老或环境因素区分开来。
最近，一组科学家调查了来自加那利群岛的一个家庭，该家庭中有三名兄弟姐妹患上了帕金森病，而另外三名兄弟姐妹则保持健康。这六名兄弟姐妹都曾在温室农场工作了几十年，这项工作涉及大量的农药暴露。研究人员怀疑，遗传弱点与这种环境暴露的结合可能是关键所在。他们对三名受影响兄弟姐妹的 DNA 进行了测序，发现 VPS35 基因中存在一种特定的变化，即名为 p.A320V 的变异。由于健康的另外三名兄弟姐妹并不携带这种变化，这表明该基因与该家族的疾病之间存在强烈的联系。然而，为了理解这种基因变化是否与已知的、更常见的错误以同样的方式运作，团队需要更深入地观察细胞的功能情况。
研究人员知道，广为人知的 VPS35 错误会导致一种名为 LRRK2 的特定酶的活性出现可测量的激增。这种激增就像是一个信号弹，研究人员可以在血细胞和尿液中检测到它。为了测试新的 p.A320V 变化是否也产生同样的效果，团队收集了携带该基因变化的家族成员以及不携带该变化的无关人员的新鲜血液和尿液样本。他们分析了血细胞以观察 LRRK2 酶是否过度活跃，并检查了尿液中通常在酶过度工作时上升的特定化学标记物。结果令人惊讶。与带有已知错误的家族成员不同，携带 p.A320V 变化的人既没有表现出酶活性的增加，也没有出现化学标记物的上升。他们的细胞表现得与没有该基因变化的人完全一样。
这一发现表明，虽然 p.A320V 基因变化很可能是该特定家族帕金森病的原因，但它并不是通过与更常见的错误相同的生物学途径导致疾病的。科学家还查看了包含成千上万名帕金森病患者遗传信息的大型数据库，发现这种特定的基因变化极其罕见，仅出现在极少数个体中。由于它如此罕见，他们无法绝对确定它是否增加了普通人群患帕金森病的风险，但它出现在该家族所有三名受影响的兄弟姐妹身上，且未出现在健康的兄弟姐妹身上，这是一个强有力的线索。研究人员提出，该家族的疾病很可能是由“双重打击”导致的：基因变化使细胞变得脆弱，而数十年的重度农药暴露则将它们推向了疾病的边缘。
这项研究强调了帕金森病可以由不同的遗传原因引起，并以不同的方式发挥作用。虽然广为人知的 VPS35 错误是一个触发特定细胞反应的“大声警报”，但这种新变体似乎是一种更安静、更微妙的干扰，标准的检测手段无法捕捉到它。该家族成员曾大量接触农药是一个至关重要的拼图碎片，因为它表明环境因素可以与遗传风险相互作用，从而决定谁会生病。研究人员得出结论，虽然他们已经确定了一个导致该家族疾病的强有力候选因素，但关于这种基因变化如何导致帕金森病的完整故事尚未完成。他们建议，未来需要对更大规模的人群进行研究，以观察这种罕见变体是否在其他家族中发挥作用，并了解它究竟是如何在不触发常规预警信号的情况下损伤大脑的。
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