The VPS35 p.A320V variant segregates with Parkinson's disease in a pesticide-exposed family
이 연구는 농약에 노출된 파킨슨병 환자 가족군에서 VPS35 p.A320V 변이를 공분리 요인으로 식별하였으나, 알려진 병원성 변이인 p.D620N과 달리 이 변이는 특징적인 LRRK2 키나아제 활성화 및 상승된 소변 BMP 바이오마커가 결여되어 있어, 환경적 노출에 의해 가중될 수 있는 더 미묘한 기능적 영향을 시사한다고 언급하였다.
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파킨슨병은 뇌의 운동 조절 능력을 서서히 방해하여 종종 떨림, 경직, 보행 곤란 등을 유발하는 질환입니다. 대부분의 환자에게 정확한 원인은 여전히 미스터리로 남아 있지만, 과학자들은 일부 가계에서는 이 질병이 우리의 유전 암호 변화를 통해 대물림된다는 사실을 알고 있습니다. 이러한 변화는 신체 세포를 만드는 지침서에 있는 오타와 같은 역할을 합니다. VPS35라고 불리는 특정 유전자는 세포를 건강하게 유지하는 세포 재활용 시스템에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 유전자에 특정하고 잘 알려진 오류가 발생하면, 이는 특정 효소를 과도하게 활성화하는 연쇄 반응을 일으켜 질병을 유발합니다. 연구자들은 이 동일한 유전자의 다른 드문 오류 또한 파킨슨병을 유발할 수 있다고 오랫동안 의심해 왔으나, 이러한 서로 다른 오류의 징후들이 정상적인 노화나 환경적 요인과 구별하기 어렵고 미묘할 수 있기 때문에 이를 증명하는 것은 어렵습니다.
최종적으로 한 과학자 팀은 카나리아 제도 출신의 한 가족을 조사했는데, 이 가족에서는 세 명의 형제자매가 파킨슨병이 발생한 반면 나머지 세 명의 형제자매는 건강을 유지했습니다. 여섯 명의 형제자매 모두 수십 년 동안 농업용 온실에서 근무하며 살충제에 다량 노출되는 직업에 종사했습니다. 연구진은 유전적 취약성과 이러한 환경적 노출의 결 combination(결합)이 핵심일 수 있다고 의심했습니다. 연구진은 질병이 발생한 세 명의 형제자매의 DNA를 분석했고, 그 결과 p.A320V로 알려진 변이인 VPS35 유전자의 특정 변화를 발견했습니다. 이와 동일한 변화는 건강한 세 명의 형제자매에게서는 나타나지 않았으며, 이는 이 가족 내에서 해당 유전자와 질병 사이의 강력한 연관성을 시사합니다. 그러나 이 유전자 변화가 잘 알려진 일반적인 오류와 동일한 방식으로 작동하는지 이해하기 위해, 연구팀은 세포가 어떻게 기능하는지 더 깊이 들여다볼 필요가 있었습니다.
연구진은 잘 알려진 VPS35 오류가 LRRK2라고 불리는 특정 효소의 활동 수치를 측정 가능한 수준으로 급증시킨다는 것을 알고 있었습니다. 이 급증은 연구자들이 혈액 세포와 소변에서 감지할 수 있는 신호 탄과 같습니다. 새로운 p.A320V 변화가 이와 동일한 현상을 일으키는지 테스트하기 위해, 연구팀은 유전자 변화를 가진 가족 구성원들과 변화가 없는 무관한 사람들의 신선한 혈액 및 소변 샘로를 수집했습니다. 그들은 혈액 세포를 분석하여 LRRK2 효소가 과활성화되었는지 확인했고, 이 효소가 너무 과하게 작동할 때 보통 상승하는 특정 화학적 표지자를 소변에서 확인했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 잘 알려진 오류를 가진 이들과 달리, p.A320V 변화를 가진 이들은 효소 활동의 증가나 화학적 표지자의 상승을 보이지 않았습니다. 그들의 세포는 유전자 변화가 없는 사람들의 세포와 똑같이 행동했습니다.
이러한 발견은 p.A320V 유전자 변화가 이 특정 가족의 파킨슨병에 대한 책임이 있을 가능성이 높지만, 더 흔한 오류와 동일한 생물학적 경로를 통해 질병을 일으키지는 않는다는 점을 시사합니다. 과학자들은 수천 명의 파킨슨병 환자가 포함된 대규모 유전 정보 데이터베이스를 조사하였고, 이 특정 유전자 변화가 매우 드물며 단 몇 명의 개인에게서만 나타난다는 것을 발견했습니다. 이 변화는 매우 희귀하기 때문에 일반 인구에게 파킨슨병 위험을 높인다고 절대적인 확신을 가지고 증명할 수는 없었지만, 이 가족의 환자 세 명 모두에게 나타나고 건강한 형제들에게는 나타나지 않았다는 사실은 강력한 단서가 됩니다. 연구진은 이 가족의 질병이 "이중 타격(double hit)"의 결과일 가능성이 높다고 제안합니다. 즉, 유전적 변화가 세포를 취약하게 만들었고, 수십 년간의 과도한 살충제 노출이 그들을 질병의 상태로 몰아넣었다는 것입니다.
이 연구는 파킨슨병이 서로 다른 방식으로 작용하는 다양한 유전적 원인으로부터 발생할 수 있음을 강조합니다. 잘 알려진 VPS35 오류가 특정 세포 반응을 유발하는 시끄러운 알람이라면, 이 새로운 변이는 표준 검사로는 포착할 수 없는 더 조용하고 미묘한 교란처럼 보입니다. 가족 구성원들이 살충제에 많이 노출되었다는 사실은 매우 중요한 퍼즐 조각인데, 이는 환경적 요인이 유전적 위험과 상호작용하여 누가 병에 걸릴지를 결정할 수 있음을 시사하기 때문입니다. 연구진은 이 가족의 원인에 대한 강력한 후보를 식별했지만, 이 유전자 변화가 어떻게 파킨슨병을 유발하는지에 대한 전체 이야기는 아직 완성되지 않았다고 결론지었습니다. 그들은 이 희귀한 변이가 다른 가족들에게도 역할을 하는지, 그리고 일반적인 경고 징후를 트리거하지 않고 정확히 어떻게 뇌를 손상시키는지 이해하기 위해 더 큰 집단을 대상으로 한 향후 연구가 필요할 것이라고 제안했습니다.
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