Dose-finding, experimental medicine evaluation of sodium valproate for the prevention of post-cardiac surgery myocardial injury

يخضع آلاف الأشخاص كل عام لعمليات جراحية لإصلاح قلوبهم، وهي عملية تتطلب إيقاف القلب مؤقتًا للسماح للجراحين بالعمل. وبينما تكون هذه العملية منقذة للحياة في كثير من الأحيان، فإن فعل إيقاف القلب وإعادة تشغيله يخلق نوعًا محددًا من الإجهاد يمكن أن يلحق الضرر بعضلة القلب نفسها. هذا الضرر، المعروف باسم إصابة عضلة القلب، يحدث في أكثر من ربع هذه العمليات الجراحية ويعد سببًا رئيسيًا للوفاة المبكرة أو التعافي البطيء والصعب. لعقود من الزمن، بحث الأطباء والعلماء عن وسيلة لحماية القلب من هذا الإجهاد الحتمي، لكن لم تثبت أي دواء فعاليته الكافية لتصبح علاجًا قياسيًا حتى الآن. القلب عضو مرن، ومع ذلك فهو عرضة للصدمة الأيضية الناتجة عن الجراحة، وظل إيجاد طريقة لجعله أكثر قوة دون التسبب في مشاكل جديدة أحد أكثر التحديات استعصاءً في الطب الحديث.

في دراسة حديثة، اختبر الباحثون دواءً قديمًا ومعروفًا جيدًا يسمى "صوديوم فالبروات" لمعرفة ما إذا كان بإمكانه حماية القلب خلال هذه الفترة الحرجة. يُستخدم صوديوم فالبروات عادةً لعلاج الحالات العصبية مثل الصرع، لكن العلماء لاحظوا في النماذج المختبرية أنه قد يساعد أيضًا خلايا القلب على البقاء على قيد الحياة تحت وطأة الإجهاد الشديد. كانت الفكرة هي أنه من خلال إعطاء الدواء قبل الجراحة، قد يتم تهيئة القلب للتعامل مع الصدمة بشكل أفضل. ومع ذلك، يُعرف هذا الدواء بتأثيراته غير المتوقعة على الجسم؛ إذ يمكن أن يسبب آثارًا جانبية تتراوح من مشاكل المعدة الخفيفة إلى مشا أضرار الكبد الخطيرة، كما أن كمية الدواء التي تعمل فعليًا في الجسم لا تتطابق دائمًا مع الكمية المتناولة. ولهذا السبب، لم يكتفِ الباحثون باختبار ما إذا كان الدواء يعمل فحسب، بل توجب عليهم أولاً تحديد الجرعة الصحيحة والمدة الزمنية المناسبة لتناوله لضمان سلامته وضمان قدرة المرضى على الالتزام بالخطة بالفعل.

شملت الدراسة البالغين الذين ينتظرون جراحة القلب في مستشفى واحد في المملكة المتحدة. وقسم الباحثون المشاركين إلى أربع مجموعات؛ تلقت إحدى المجموعات علاجًا خاصًا، لتكون بمثابة خط أساس للمقارنة. وتناولت المجموعات الثلاث الأخرى صوديوم فالبروات لفترات زمنية وبقوة جرعات مختلفة: تناولت إحدى المجموعات جرعة متوسطة لمدة أسبوع إلى أسبوعين فقط، وتناولت مجموعة أخرى نفس الجرعة المتوسطة لمدة أربعة إلى ستة أسابيع، بينما تناولت المجموعة الثالثة جرعة أعلى لمدة أربعة إلى ستة أسابيع. كان الهدف هو معرفة أي من هذه الجداول الزمنية كان آمنًا، وأيها استطاع المرضى اتباعه دون توقف، وأيها قد يقلل بالفعل من تلف القلب. راقب الباحثون المرضى عن كثب، حيث فحصوا دمهم بحثًا عن علامات إجهاد الكبد أو انخفاض عدد الصفائح الدموية، وتتبعوا ما إذا كانوا قد تناولوا كل جرعة كما هو موصوف.

كشفت النتائج عن نمط واضح أثار دهشة الفريق. فالمجموعة التي تناولت الدواء لأقصر فترة زمنية — أسبوع إلى أسبوعين — سجلت أعلى معدل نجاح في الالتزام بالخطة، حيث تناول سبعون بالمائة من المرضى جميع جرعاتهم. وفي المقابل، عانت المجموعات التي طُلب منها تناول الدواء لفترات أطول أو بجرعات أعلى بشكل كبير، حيث لم يتمكن الكثير من المرضى من الاستمرار بسبب الآثار الجانبية أو تعقيد النظام العلاجي. وعندما نظر الباحثون إلى تلف القلب الفعلي، والذي يُقاس عبر بروتين يُفرز في الدم عند إصابة خلايا القلب، وجدوا أن مجموعة العلاج قصير الأمد أظهرت ضررًا أقل من المجموعات الأخرى. ومع ذلك، لم تظهر المجموعات طويلة الأمد هذه الفائدة؛ بل بدا أنها تعاني من إصابة أكبر في القلب، مما يشير إلى أن تناول الدواء لفترة طويلة جدًا قد يجعل القلب أكثر عرضة للخطر.

لفهم سبب حدوث ذلك، أخذ الباحثون عينات صغيرة من أنسجة القلب من المرضى أثناء عملياتهم الجراحية وفحصوا الخلايا باستخدام تقنية متقدمة تسم تتيح رؤية كيفية تشغيل الجينات أو إيقافها. كانوا يبحثون في البداية عن تغييرات في "انفتاح" الشفرة الوراثية، وهي عملية قد يفتح فيها الدواء بعض الجينات للمساعدة في دعم القلب. وبدلاً من ذلك، وجدوا أن تأثير الدواء لم يكن يتعلق بفتح الجينات بالطريقة التي توقعوها. ففي المجموعة قصيرة الأمد، حفز الدواء استجابة بقاء محددة في خلايا القلب؛ حيث قام بتنشيط مسار وقائي يتضمن بروتينًا يسمى "p53"، والذي ساعد الخلايا على مقاومة نوع من موت الخلايا الناتج عن الإجهاد التأكسدي. كما عزز نظام إشارات يعمل كدرع ضد الضرر. جعلت هذه التغييرات خلايا القلب أكثر مرونة، مما هيأها لتحمل صدمة الجراحة.

أما في المجموعات التي تناولت الدواء لفترات أطول، فقد كانت القصة مختلفة. تلاشت الإشارات الوقائية، وبدأت خلايا القلب تظهر علامات الضيق والتحول نحو حالة تشبه فشل القلب. بدأت الخلايا تفقد هيكلها الطبيعي وبدأت تتصرف بطرق تجعلها أكثر عرضة للإصابة. وهذا يشير إلى أنه بينما يمكن لجرعة قصيرة من الدواء أن تعمل كدرع، فإن إبقاء الجسم معرضًا له لفترة طويلة قد يؤدي إلى تآكل تلك الدفاعات ويترك القلب في حالة أسوأ مما كان عليه. كما أكد الباحثون هذه النتائج في بيئة مختبرية، حيث عالجوا خلايا القلب بالدواء ثم عرضوها للإجهاد، ولاحظوا نفس التأثيرات الوقائية فقط عندما كان التعرض قصيرًا.

تخلص الدراسة إلى أن تناول صوديوم فالبروات لفترة قصيرة قبل جراحة القلب آمن ويتحمله الجسم جيدًا، ويبدو أنه يقدم فائدة بيولوجية حقيقية من خلال تقوية الدفاعات الطبيعية للقلب. ومع ذلك، فإن هذه الحماية مرتبطة بالوقت؛ إذ يبدو أن تمديد العلاج لأكثر من أسبوعين يعكس الفوائد ويزيد من خطر الإصابة. وتعد هذه النتيجة مهمة لأنها تحدد نافذة زمنية محددة يمكن فيها لدواء شائع وغير مكلف أن يمنع مضاعفة كبرى لجراحة القلب. ورغم أن الدراسة صُممت لاختبار السلامة والجدوى وليس لإثبات أن الدواء يعمل كعلاج شافٍ، إلا أن الإشارات المتسقة عبر بيانات المرضى، وتحليل الأنسجة، والتجارب المختبرية، تشير إلى أن دورة قصيرة من هذا الدواء قد تكون استراتيجية قابية للتطبيق لحماية القلب. ويؤكد الباحثون أن هذا ليس الحل النهائي بعد، ولكنه مؤشر قوي على أن الجرعة الصحيحة، بالمدة الزمنية الصحيحة، يمكن أن تغير كيفية تحضير المرضى لمواجهة إجهاد جراحة القلب.