Dose-finding, experimental medicine evaluation of sodium valproate for the prevention of post-cardiac surgery myocardial injury

Elk jaar ondergaan duizenden mensen operaties om hun hart te repareren, een procedure die vereist dat het hart tijdelijk wordt stilgelegd om chirurgen de ruimte te geven om te werken. Hoewel dit vaak levensreddend is, creëert de handeling van het stoppen en weer opstarten van het hart een specifiek soort stress dat de hartspier zelf kan beschadigen. Deze schade, bekend als myocardiale letsel, vindt plaats bij meer dan een kwart van deze operaties en is een belangrijke oorzaak van vroege sterfte of een traag, moeilijk herstel. Decennialang hebben artsen en wetenschappers gezocht naar een manier om het hart te beschermen tegen deze onvermijdelijke stress, maar geen enkel medicijn heeft tot nu toe bewezen effectief genoeg te zijn om standaardzorg te worden. Het hart is een veerkrachtig orgaan, maar het is kwetsbaar voor de metabole schok van de operatie, en een manier vinden om het taaier te maken zonder nieuwe problemen te veroorzaken, is een van de meest hardnekkige uitdagingen in de moderne geneeskunde gebleven.

In een recente studie testten onderzoekers een oud, bekend medicijn genaamd natriumvalproaat om te zien of het het hart kon beschermen tijdens deze kritieke fase. Natriumvalproaat wordt veel gebruikt bij de behandeling van neurologische aandoeningen zoals epilepsie, maar wetenschappers hadden in laboratoriummodellen opgemerkt dat het ook hartcellen zou kunnen helpen te overleven onder zware stress. Het idee was dat door het medicijn vóór de operatie toe te dienen, het hart beter geprimed zou kunnen worden om de schok aan te kunnen. Het medicijn staat echter bekend om zijn onvoorspelbare effecten op het lichaam; het kan bijwerkingen veroorzaken die variëren van milde maagklachten tot ernstige leverproblemen, en de hoeveelheid medicijn die daadwerkelijk werkt in het lichaam komt niet altijd overeen met de hoeveelheid die is ingenomen. Vanwege deze reden testten de onderzoekers niet alleen of het medicijn werkte; ze moesten eerst de juiste dosis en de juiste tijdstippen van inname bepalen om te garanderen dat het veilig was en dat patiënten het plan ook daadwerkelijk konden volgen.

De studie betrof volwassenen die wachtten op hartchirurgie in een enkel ziekenhuis in het Verenigd Koninkrijk. De onderzoekers verdeelden de deelnemers in vier groepen. Eén groep kreeg geen speciale behandeling en diende als basislijn. De andere drie groepen namen natriumvalproaat in voor verschillende periodes en in verschillende sterktes: één groep nam een matige dosis gedurende slechts één tot twee weken, een andere groep nam dezelfde matige dosis gedurende vier tot zes weken, en de derde groep nam een hogere dosis gedurende vier tot zes weken. Het doel was om te zien welk schema veilig was, welk schema patiënten zonder onderbreking konden volgen, en welk schema daadwerkelijk hartschade zou kunnen verminderen. De onderzoekers hielden de patiënten nauwlettend in de gaten door hun bloed te controleren op tekenen van leverstress of een laag aantal bloedplaatjes, en volgden of zij elke dosis zoals voorgeschreven hadden ingenomen.

De resultaten toonden een duidelijk patroon dat het team verraste. De groep die het medicijn voor de kortste tijd nam — één tot twee weken — had het hoogste succespercentage in het volgen van het plan, waarbij zeventig procent van de patiënten al hun doses innam. In tegenstelling hiertoe hadden de groepen die werd gevraagd het medicijn gedurende langere perioden of in hogere doses te nemen, aanzienlijke problemen, waarbij veel patiënten niet konden doorgaan vanwege bijwerkingen of de complexiteit van het regime. Wanneer de onderzoekers naar de werkelijke hartschade keken, gemeten via een eiwit dat in het bloed vrijkomt wanneer hartcellen beschadigd raken, vonden zij dat de groep met de kortetermijnbehandeling minder schade vertoonde dan de anderen. De groepen met een langere termijn vertoonden echter niet dit voordeel; ze leken zelfs meer hartletsel te hebben, wat suggereerde dat het te lang innemen van het medicijn het hart juist kwetsbaarder zou kunnen maken.

Om te begrijpen waarom dit gebeurde, namen de onderzoekers tijdens de operaties kleine monsters van hartweefsel van de patiënten en onderzochten zij de cellen met geavanceerde technologie waarmee men kan zien hoe genen aan- of uitgeschakeld worden. Ze zochend aanvankelijk naar veranderingen in de "openheid" van de genetische code, een proces waarbij het medicijn bepaalde genen zou kunnen ontsluiten om het hart te helpen. In plaats daarvan ontdekten zij dat het effect van het medicijn niet ging over het ontsluiten van genen op de manier die zij verwachtten. In de kortetermijngroep activeerde het medicijn een specifieke overlevingsreactie in de hartcellen. Het activeerde een beschermend pad dat betrokken is bij een eiwit genaamd p53, wat de cellen hielp te weerstaan tegen een type celsterfte veroorzaakt door oxidatieve stress. Het versterkte ook een signaleringssysteem dat fungeert als een schild tegen schade. Deze veranderingen maakten de hartcellen veerkrachtiger, waardoor ze beter voorbereid waren op de schok van de operatie.

In de groepen die het medicijn langer innamen, was het verhaal anders. De beschermende signalen vervaagden en de hartcellen vertoonden tekenen van stress en een verschuiving naar een toestand die vergelijkbaar is met hartfalen. De cellen begonnen hun normale structuur te verliezen en begonnen zich zo te gedragen dat ze vatbaarder werden voor letsel. Dit suggereerde dat hoewel een korte burst van het medicijn als een schild kon dienen, het lichaam te lang aan het medicijn bloot te stellen de verdediging zou kunnen afbreken en het hart erger achter zou laten dan voorheen. De onderzoekers bevestigden deze bevindingen ook in een laboratoriumsetting, waar zij hartcellen met het medicijn behandelden en deze vervolgens aan stress onderwierpen, waarbij zij dezelfde beschermende effecten observeerden, maar alleen wanneer de blootstelling kortstondig was.

De studie concludeert dat het kortstondig innemen van natriumvalproaat vóór een hartoperatie veilig en goed verdragen is, en dat het een echt biologisch voordeel lijkt te bieden door de natuurlijke verdediging van het hart te versterken. De bescherming is echter tijdsgevoelig; het verlengen van de behandeling voorbij twee weken lijkt de voordelen teniet te doen en het risico op letsel te vergroten. Deze bevinding is belangrijk omdat het een specifiek venster identificeert waarin een algemeen, goedkoop medicijn in staat kan zijn om een grote complicatie van een hartoperatie te voorkomen. Hoewel de studie was ontworpen om veiligheid en haalbaarheid te testen in plaats van te bewijzen dat het medicijn werkt als een geneesmiddel, suggereren de consistente signalen uit patiëntgegevens, weefselanalyse en laboratoriumexperimenten dat een korte kuur van dit medicijn een levensvatbare strategie zou kunnen zijn om het hart te beschermen. De onderzoekers benadrukken dat dit nog geen definitieve oplossing is, maar een sterke indicatie dat de juiste dosis, gegeven voor de juiste hoeveelheid tijd, de manier waarop wij patiënten voorbereiden op de stress van een hartoperatie kan veranderen.