Dose-finding, experimental medicine evaluation of sodium valproate for the prevention of post-cardiac surgery myocardial injury

हर साल, हजारों लोग अपने दिल की मरम्मत के लिए ऑपरेशन करवाते हैं, एक ऐसी प्रक्रिया जिसमें सर्जनों को काम करने देने के लिए दिल को अस्थायी रूप से रोकना पड़ता है। हालांकि यह अक्सर जीवन रक्षक होता है, लेकिन दिल को रोकने और फिर से शुरू करने की क्रिया एक विशेष प्रकार का तनाव पैदा करती है जो हृदय की मांसपेशियों को नुकसान पहुंचा सकती है। यह क्षति, जिसे मायोकार्डियल इंजरी (myocardial injury) के रूप में जाना जाता है, इन ऑपरेशनों के एक चौथाई से अधिक मामलों में होती है और यह शुरुआती मृत्यु या धीमी, कठिन रिकवरी का एक प्रमुख कारण है। दशकों से, डॉक्टर और वैज्ञानिक दिल को इस अपरिहार्य तनाव से बचाने का तरीका खोज रहे हैं, लेकिन अभी तक किसी भी दवा ने इतना प्रभावी प्रदर्शन नहीं किया है कि वह मानक उपचार बन सके। हृदय एक लचीला अंग है, फिर भी यह सर्जरी के मेटाबॉलिक शॉक के प्रति संवेदनशील है, और इसे नई समस्याएं पैदा किए बिना अधिक मजबूत बनाने का तरीका खोजना आधुनिक चिकित्सा की सबसे कठिन चुनौतियों में से एक बना हुआ है।

हाल ही में एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने एक पुरानी, जानी-मानी दवा सोडियम वैल्प्रोएट (sodium valproate) का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या यह इस महत्वपूर्ण समय के दौरान हृदय की रक्षा कर सकती है। सोडियम वैल्प्रोएट का उपयोग आमतौर पर मिर्गी जैसी न्यूरोलॉजिकल स्थितियों के इलाज के लिए किया जाता है, लेकिन वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला मॉडलों में देखा था कि यह हृदय कोशिकाओं को गंभीर तनाव से बचने में मदद कर सकता है। विचार यह था कि सर्जरी से पहले दवा देने से, हृदय इस झटके को बेहतर ढंग से झेलने के लिए तैयार हो सकता है। हालांकि, यह दवा शरीर पर अनिश्चित प्रभाव डालने के लिए जानी जाती है; इसके दुष्प्रभाव हल्के पेट के मुद्दों से लेकर गंभीर लिवर समस्याओं तक हो सकते हैं, और शरीर में दवा की वास्तविक मात्रा हमेशा ली गई मात्रा के बराबर नहीं होती है। इस कारण से, शोधकर्ताओं ने केवल यह परीक्षण नहीं किया कि क्या दवा काम करती है; उन्हें पहले सही खुराक और इसे लेने का सही समय भी निर्धारित करना था ताकि यह सुनिश्चित हो सके कि यह सुरक्षित है और मरीज वास्तव में योजना का पालन कर सकें।

इस अध्ययन में यूनाइटेड किंगडम के एक एकल अस्पताल में हृदय सर्जरी की प्रतीक्षा कर रहे वयस्कों को शामिल किया गया। शोधकर्ताओं ने प्रतिभागियों को चार समूहों में विभाजित किया। एक समूह को कोई विशेष उपचार नहीं दिया गया, जो एक आधार (baseline) के रूप में कार्य करता था। अन्य तीन समूहों ने अलग-अलग समय अवधि और अलग-अलग ताकत (strength) के लिए सोडियम वैल्प्रोएट लिया: एक समूह ने केवल एक से दो सप्ताह के लिए मध्यम खुराक ली, दूसरे समूह ने वही मध्यम खुराक चार से छह सप्ताह के लिए ली, और तीसरे समूह ने चार से छह सप्ताह के लिए उच्च खुराक ली। लक्ष्य यह देखना था कि कौन सा शेड्यूल सुरक्षित है, कौन सा मरीज बिना रुके पालन कर सकता है, और कौन सा वास्तव में हृदय की क्षति को कम कर सकता है। शोधकर्ताओं ने मरीजों की बारीकी से निगरानी की, उनके रक्त की जांच की ताकि लिवर के तनाव या कम प्लेटलेट काउंट के संकेतों का पता लगाया जा सके, और यह भी ट्रैक किया कि क्या उन्होंने निर्धारित अनुसार हर खुराक ली।

परिणामों ने एक स्पष्ट पैटर्न दिखाया जिसने टीम को आश्चर्यचकित कर दिया। जिस समूह ने सबसे कम समय के लिए दवा ली थी—एक से दो सप्ताह—उसमें योजना का पालन करने की सफलता दर सबसे अधिक थी, जिसमें सत्तर प्रतिशत मरीजों ने अपनी सभी खुराकें ली थीं। इसके विपरीत, जिन समूहों को लंबे समय तक या उच्च खुराक पर दवा लेने के लिए कहा गया था, उन्हें काफी संघर्ष करना पड़ा, क्योंकि कई मरीज दुष्प्रभावों या जटिल व्यवस्था के कारण जारी रखने में असमर्थ थे। जब शोधकर्ताओं ने वास्तविक हृदय क्षति को देखा, जिसे हृदय कोशिकाओं के घायल होने पर रक्त में छोड़े जाने वाले एक प्रोटीन द्वारा मापा जाता है, तो उन्होंने पाया कि अल्पकालिक उपचार समूह में अन्य समूहों की तुलना में कम क्षति हुई। हालांकि, लंबे समय तक चलने वाले समूहों में यह लाभ नहीं दिखा; वास्तव में, वे अधिक हृदय क्षति प्रदर्शित करते दिखाई दिए, जिससे पता चलता है कि दवा को बहुत लंबे समय तक लेने से हृदय अधिक संवेदनशील हो सकता है।

यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, शोधकर्ताओं ने ऑपरेशन के दौरान मरीजों के हृदय ऊतकों (tissue) के छोटे नमूने लिए और उन्नत तकनीक के साथ कोशिकाओं का परीक्षण किया जो यह देखने की अनुमति देती है कि जीन कैसे चालू या बंद होते हैं। वे शुरू में आनुवंशिक कोड की "खुलेपन" (openness) में बदलाव की तलाश कर रहे थे, एक ऐसी प्रक्रिया जहाँ दवा कुछ जीनों को अनलॉक कर सकती है जो हृदय की मदद करे। इसके बजाय, उन्होंने पाया कि दवा का प्रभाव उस तरह से नहीं था जैसा कि वे उम्मीद कर रहे थे। अल्पकालिक समूह में, दवा ने हृदय कोशिकाओं में एक विशिष्ट उत्तरजीविता प्रतिक्रिया (survival response) को सक्रिय किया। इसने p53 नामक प्रोटीन से जुड़ी एक सुरक्षात्मक मार्ग को सक्रिय किया, जिसने कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव के कारण होने वाली कोशिका मृत्यु के खिलाफ प्रतिरोध करने में मदद की। इसने एक सिग्नलिंग सिस्टम को भी बढ़ावा दिया जो क्षति के खिलाफ एक ढाल की तरह काम करता है। इन परिवर्तनों ने हृदय कोशिकाओं को अधिक लचीला बना दिया, जिससे वे सर्जरी के झटके को सहने के लिए तैयार हो गईं।

जिन समूहों ने लंबे समय तक दवा ली, उनकी कहानी अलग थी। सुरक्षात्मक संकेत फीके पड़ गए, और हृदय कोशिकाएं संकट के लक्षण दिखाने लगीं और हार्ट फेल्योर जैसी स्थिति की ओर बढ़ने लगीं। कोशिकाओं ने अपनी सामान्य संरचना खोना शुरू कर दिया और वे ऐसे व्यवहार करने लगीं जिससे वे चोट के प्रति अधिक संवेदनशील हो गईं। इससे पता चला कि जबकि दवा का एक छोटा झटका एक ढाल के रूप में कार्य कर सकता है, शरीर को इसके संपर्क में बहुत लंबे समय तक रखने से बचाव कमजोर हो सकता है और हृदय की स्थिति पहले से भी बदतर हो सकती है। शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला सेटिंग में भी इन निष्कर्षों की पुष्टि की, जहाँ उन्होंने हृदय कोशिकाओं को दवा के साथ उपचारित किया और फिर उन्हें तनाव के अधीन किया, और केवल संक्षिप्त एक्सपोजर के दौरान ही समान सुरक्षात्मक प्रभाव देखे।

अध्ययन का निष्कर्ष है कि हृदय सर्जरी से पहले कम अवधि के लिए सोडियम वैल्प्रोएट लेना सुरक्षित और सहन करने योग्य है, और यह हृदय की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली को मजबूत करके एक वास्तविक जैविक लाभ प्रदान करता है। हालांकि, यह सुरक्षा समय-संवेदनशील है; उपचार को दो सप्ताह से अधिक बढ़ाने से लाभ उल्टा हो जाता है और चोट का जोखिम बढ़ जाता है। यह खोज महत्वपूर्ण है क्योंकि यह एक विशिष्ट समय अंतराल की पहचान करती है जहाँ एक सामान्य, सस्ती दवा हृदय सर्जरी की एक बड़ी जटिलता को रोकने में सक्षम हो सकती है। हालांकि इस अध्ययन को यह साबित करने के बजाय कि दवा एक इलाज के रूप में काम करती है, सुरक्षा और व्यवहार्यता का परीक्षण करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, रोगी डेटा, ऊतक विश्लेषण और प्रयोगशाला प्रयोगों के बीच निरंतर संकेत बताते हैं कि इस दवा का एक छोटा कोर्स हृदय की रक्षा के लिए एक व्यवहार्य रणनीति हो सकता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि यह अभी अंतिम समाधान नहीं है, बल्कि एक मजबूत संकेत है कि सही खुराक, सही समय के लिए दी जाए, तो हृदय सर्जरी के तनाव के लिए मरीजों को तैयार करने के तरीके को बदल सकती है।