Dose-finding, experimental medicine evaluation of sodium valproate for the prevention of post-cardiac surgery myocardial injury

毎年、何千人もの人々が心臓を修復するための手術を受けています。この処置では、外科医が作業を行えるように、一時的に心臓を停止させる必要があります。これは多くの場合、命を救うものですが、心臓を停止させ、再び動かすという行為は、心筋そのものにダメージを与える特定の種類のストレスを生み出します。この損傷は心筋損傷として知られ、これらの手術の4分の1以上で発生しており、早期死亡や回復の遅れ、困難な経過の主な原因となっています。何十年もの間、医師や科学者たちは、この避けられないストレスから心臓を守る方法を模索してきましたが、標準的な治療法として有効であると証明された薬はまだ存在しません。心臓は回復力のある臓器ですが、手術による代謝的なショックに対しては脆弱であり、新たな問題を引き起こすことなく心臓をより強くする方法を見つけることは、現代医学における最も困難な課題の一つであり続けてきました。

最近の研究において、研究者たちは、ある古くから知られている薬であるバルプロ酸ナトリウムが、この重要な局面において心臓を保護できるかどうかをテストしました。バルプロ酸ナトリウムは、てんかんのような神経疾患の治療によく用いられますが、科学者たちは実験モデルにおいて、これが心細胞の激しいストレスへの生存にも役立つ可能性があることに気づいていました。その考えは、手術前にこの薬を投与することで、心臓がショックをよりうまく処理できるように「準備」させるというものでした。しかし、この薬は体に予測不可能な影響を与えることで知られています。軽微な胃腸の問題から深刻な肝臓の問題まで、副作用は多岐にわたり、体内で実際に作用する薬の量は、服用した量と必ずしも一致しません。このため、研究者たちは単に薬が効くかどうかをテストしただけでなく、まず適切な投与量と服用期間を特定し、安全であること、そして患者が計画通りに服用できることを確認しなければなりませんでした。

この研究は、イギリスにある単一の病院で心臓手術を待っている成人を対象に行われました。研究者たちは参加者を4つのグループに分けました。1つのグループは特別な処置を受けず、基準値（ベースライン）としての役割を果たしました。他の3つのグループは、異なる期間および異なる強さでバルプロ酸ナトリウムを服用しました。具体的には、中程度の用量をわずか1〜2週間服用するグループ、同じ中程度の用量を4〜6週間服用するグループ、そして高い用量を4〜6週間服用するグループです。目的は、どのスケジュールが安全で、どのスケジュールが患者にとって継続可能であり、そしてどのスケジュールが実際に心臓の損傷を軽減できるかを確認することでした。研究者たちは、血液中の肝臓へのストレスの兆候や血小板数の低下をチェックし、患者が処方通りにすべての服用を行ったかどうかを注意深く監視しました。

結果は、チームを驚かせる明確なパターンを示しました。最も短い期間（1〜2週間）服用したグループは、計画を遵守する成功率が最も高く、70パーセントの患者がすべての服用を完了しました。対照的に、より長い期間、あるいはより高い用量で服用するよう求められたグループは、副作用やレジメンの複雑さによって、多くの患者が継続できなくなるなど、著しく苦戦しました。研究者たちが、心細胞が損傷した際に血液中に放出されるタンパク質によって測定される実際の心臓損傷を調べたところ、短期治療グループは他のグループよりも損傷が少ないことがわかりました。しかし、長期治療グループにはこの恩恵は見られず、実際には心臓の損傷が多くなっているようであり、これは薬を長く服用しすぎることが、かえって心臓をより脆弱にする可能性があることを示唆していました。

なぜこのようなことが起こったのかを理解するために、研究者たちは手術中に患者から心臓組織の極めて小さなサンプルを取り、遺伝子がどのようにオン・オフされるかを観察できる高度な技術を用いて細胞を検査しました。彼らは当初、薬が特定の遺伝子を「解錠」して心臓を助けるような、遺伝コードの「開放性」の変化を探していました。しかし、彼らが期待したような遺伝子の解錠による効果は見られませんでした。短期グループにおいては、薬が心細胞における特定の生存反応を引き起こしていました。それはp53と呼ばれるタンパク質を含む保護経路を活性化し、それが酸化ストレスによる細胞死に対する抵抗力を高めていたのです。また、損傷に対する盾として機能するシグナル伝達系も強化していました。これらの変化により、心細胞はより弾力性を持ち、手術のショックに耐えられるよう準備が整ったのです。

長期服用したグループでは、物語は異なっていました。保護的なシグナルは衰え、心細胞は苦痛の兆候を示し、心不全に似た状態へと移行し始めました。細胞は正常な構造を失い始め、損傷に対してより感受性が高い状態へと変化していったのです。これは、薬による短期間の曝露は盾として機能する一方で、長時間にわたって体にさらすと、それらの防御機能を消耗させ、心臓を以前よりも悪い状態にしてしまう可能性があることを示唆しています。研究者たちは、ラボの設定においてもこれらの知見を確認しました。心細胞を薬で処理した後にストレスを与えたところ、曝露が短期間であった場合にのみ、同様の保護効果が観察されました。

本研究は、心臓手術前の短期間のバルプロ酸ナトリウムの服用は安全であり、忍容性も高く、心臓の自然な防御機能を強化するという真の生物学的利益をもたらす可能性があると結論付けています。しかし、この保護効果には時間的な制約があります。治療を2週間以上に延長すると、その恩恵が逆転し、損傷のリスクが高まるようです。この発見は、一般的で安価な薬が、心臓手術の重大な合併症を防ぐために利用できる特定の窓口（タイミング）を特定したという点で重要です。この研究は、薬が治療薬として機能することを証明することではなく、安全性と実現可能性をテストするように設計されましたが、患者のデータ、組織分析、および実験室での実験にわたる一貫したシグナルは、短期間のこの薬剤の投与が、心臓手術のストレスに対する有力な戦略となり得ることを示唆しています。研究者たちは、これはまだ最終的な解決策ではないものの、適切な量を適切な期間与えることが、心臓手術のストレスへの備え方を変える可能性があるという強い兆候であると強調しています。