Dose-finding, experimental medicine evaluation of sodium valproate for the prevention of post-cardiac surgery myocardial injury

Jedes Jahr unterziehen sich Tausende von Menschen Operationen, um ihr Herz reparieren zu lassen – ein Eingriff, der erfordert, das Herz vorübergehend anzuhalten, um den Chirurgen die Arbeit zu ermöglichen. Obwohl dies oft lebensrettend ist, erzeugt das Anhalten und Wiederanlaufen des Herzens eine spezifische Art von Stress, die das Herzmuskelgewebe selbst schädigen kann. Dieser Schaden, bekannt als Myokardverletzung, tritt bei mehr als einem Viertel dieser Operationen auf und ist eine führende Ursache für frühen Tod oder eine langsame, schwierige Genesung. Seit Jahrzehnten suchen Ärzte und Wissenschaftler nach einer Möglichkeit, das Herz vor diesem unvermeidlichen Stress zu schützen, aber bisher hat sich kein Medikament als wirksam genug erwiesen, um zum Standard der medizinischen Versorgung zu werden. Das Herz ist ein widerstandsfähiges Organ, doch es ist anfällig für den metabolischen Schock der Operation, und einen Weg zu finden, es belastbarer zu machen, ohne neue Probleme zu verursachen, blieb eine der hartnäckigsten Herausforderungen der modernen Medizin.

In einer kürzlich durchgeführten Studie testeten Forscher ein altes, bekanntes Medikament namens Natriumvalproat, um zu sehen, ob es das Herz während dieses kritischen Zeitfensters schützen kann. Natriumvalproat wird häufig zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Epilepsie eingesetzt, aber Wissenschaftler hatten in Labormodellen beobachtet, dass es auch den Herzzellen helfen könnte, schweren Stress zu überstehen. Die Idee war, dass das Herz durch die Gabe des Medikaments vor der Operation besser auf den Schock vorbereitet sein könnte. Das Medikament ist jedoch für seine unvorhersehbaren Wirkungen auf den Körper bekannt; es kann Nebenwirkungen verursachen, die von leichten Magenbeschwerden bis hin zu schweren Leberproblemen reichen, und die Menge des Medikaments, die tatsächlich im Körper wirkt, entspricht nicht immer der eingenommenen Menge. Aus diesem Grund testeten die Forscher nicht nur, ob das Medikament wirkte; sie mussten zuerst die richtige Dosis und den richtigen Zeitpunkt der Einnahme ermitteln, um sicherzustellen, dass es sicher ist und dass die Patienten den Plan tatsächlich einhalten können.

Die Studie umfasste Erwachsene, die in einem einzelnen Krankenhaus im Vereinigten Königreich auf eine Herzoperation warteten. Die Forscher teilten die Teilnehmer in vier Gruppen ein. Eine Gruppe erhielt keine spezielle Behandlung und diente als Basislinie. Die anderen drei Gruppen nahmen Natriumvalproat über unterschiedliche Zeiträume und in unterschiedlichen Stärken ein: Eine Gruppe nahm eine moderate Dosis für nur ein bis zwei Wochen ein, eine andere Gruppe nahm dieselbe moderate D Dose für vier bis sechs Wochen ein, und die dritte Gruppe nahm eine höhere Dosis für vier bis sechs Wochen ein. Das Ziel war es zu sehen, welcher Zeitplan sicher war, welcher von den Patienten eingehalten werden konnte, ohne abzubrechen, und welcher tatsächlich die Herzschädigung reduzieren konnte. Die Forscher überwachten die Patienten genau, untersuchten ihr Blut auf Anzeichen von Leberstress oder niedrigen Thrombozytenwerten und verfolgten, ob sie jede Dosis wie vorgeschrieben einnahmen.

Die Ergebnisse zeigten ein klares Muster, das das Team überraschte. Die Gruppe, die das Medikament für die kürzeste Zeit einnahm – ein bis zwei Wochen –, hatte die höchste Erfolgsquote beim Einhalten des Plans, wobei siebzig Prozent der Patienten alle ihre Dosen einnahmen. Im Gegensatz dazu hatten die Gruppen, die aufgefordert wurden, das Medikament über längere Zeiträume oder in höheren Dosen einzunehmen, erhebliche Schwierigkeiten, da viele Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen oder der Komplexität des Regimes nicht fortsetzen konnten. Als die Forscher die tatsächliche Herzschädigung betrachteten, gemessen an einem Protein, das freigesetzt wird, wenn Herzzellen verletzt werden, fanden sie heraus, dass die Gruppe mit der Kurzzeitbehandlung weniger Schäden aufwies als die anderen. Die Langzeitgruppen zeigten jedoch diesen Vorteil nicht; tatsächlich schienen sie mehr Herzverletzungen aufzuweisen, was darauf hindeutete, dass eine zu lange Einnahme des Medikaments das Herz möglicherweise anfälliger macht.

Um zu verstehen, warum dies geschah, entnahmen die Forscher während der Operationen winzige Proben von Herzgewebe der Patienten und untersuchten die Zellen mit fortschrittlicher Technologie, die es ermöglicht, zu sehen, wie Gene an- oder ausgeschaltet werden. Ursprünglich suchten sie nach Veränderungen in der „Offenheit“ des genetischen Codes, einem Prozess, bei dem das Medikament bestimmte Gene entschlüsseln könnte, um dem Herzen zu helfen. Stattdessen fanden sie heraus, dass die Wirkung des Medikaments nicht darin bestand, Gene auf die erwartete Weise zu entschlüsseln. In der Kurzzeitgruppe löste das Medikament eine spezifische Überlebensreaktion in den Herzzellen aus. Es aktivierte einen schützenden Signalweg unter Beteiligung eines Proteins namens p53, der den Zellen half, einem Typ von Zelltod durch oxidativen Stress zu widerstehen. Es verstärkte zudem ein Signalsystem, das wie ein Schutzschild gegen Schäden wirkt. Diese Veränderungen machten die Herzzellen widerstandsfähiger und bereiteten sie darauf vor, dem Schock der Operation standzuhalten.

In den Gruppen, die das Medikament länger einnahmen, sah die Geschichte anders aus. Die schützenden Signale verblassten und die Herzzellen zeigten Anzeichen von Stress und einen Übergang in einen Zustand, der einer Herzinsuffizienz ähnelt. Die Zellen verloren ihre normale Struktur und begannen sich auf eine Weise zu verhalten, die sie anfälliger für Verletzungen machte. Dies deutet darauf wurde, dass eine kurze Gabe des Medikaments als Schutzschild wirken kann, die dauerhafte Exposition gegenüber dem Medikament jedoch die Abwehrkräfte schwächen und das Herz schlechter dastehen lassen kann als zuvor. Die Forscher bestätigten diese Ergebnisse auch in einer Laborumgebung, in der sie Herzzellen mit dem Medikament behandelten und sie anschließend Stress aussetzten, wobei sie die gleichen schützenden Effekte nur bei kurzer Exposition beobachteten.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Einnahme von Natriumvalproat für einen kurzen Zeitraum vor einer Herzoperation sicher und gut verträglich ist und offensichtlich einen echten biologischen Nutzen bietet, indem sie die natürlichen Abwehrkräfte des Herzens stärkt. Der Schutz ist jedoch zeitkritisch; eine Verlängerung der Behandlung über zwei Wochen hinaus scheint die Vorteile umzukehren und das Verletzungsrisiko zu erhöhen. Diese Erkenntnis ist bedeutend, da sie ein spezifisches Zeitfenster identifiziert, in dem ein gewöhnliches, kostengünstiges Medikament in der Lage sein könnte, eine schwerwiegende Komplikation der Herzoperation zu verhindern. Obwohl die Studie darauf ausgelegt war, Sicherheit und Durchführbarkeit zu testen, statt zu beweisen, dass das Medikament eine Heilung ist, deuten die konsistenten Signale aus Patientendaten, Gewebeanalysen und Laborexperimenten darauf hin, dass eine kurze Kur dieses Medikaments eine praktikable Strategie zum Schutz des Herzens sein könnte. Die Forscher betonen, dass dies noch keine endgültige Lösung ist, aber ein starker Hinweis darauf, dass die richtige Dosis, zum richtigen Zeitpunkt gegeben, die Vorbereitung der Patienten auf den Stress einer Herzoperation verändern könnte.