Activate Bcat1 to increase branched-chain amino acids metabolism to promote intrahepatic cholangiocarcinoma migration and invasion via PI3K-AKT-mTOR

غالباً ما يُوصف السرطان بأنه مرض نمو غير منضبط، ولكنه في جوهره أيضاً مرض جوع. فتماماً كما يحتاج الجسم الحي إلى الوقود ليعمل، يتطلب الورم إمداداً مستمراً من العناصر الغذائية لبناء خلايا جديدة والانتشار. ومن بين العديد من العناصر الغذائية التي يعالجها أجسامنا، تُعد الأحماض الأمينية متفرعة السلسلة مجموعة محددة من وحدات البناء الموجودة في الأطعمة الغنية بالبروتين مثل اللحوم والألبان والبقوليات. في الظروف العادية، تساعد هذه العناصر الغذائية في إصلاح العضلات والحفاظ على الطاقة، ومع ذلك، في سياق أنواع معينة من السرطان، تتغير القواعد؛ إذ يمكن للورم أن يستولي على هذه العناصر الغذائية، مستخدماً إياها ليس فقط كوقود، بل كإشارات تخبر الخلا السرطانية بالتحرك بشكل أسرع وغزو الأنسجة المحيطة. إن فهم كيفية أكل الورم وما يأكله أصبح يمثل جبهة حاسمة لإيجاد طرق جديدة لتجويعه دون إلحاق الضرر بالمريض.

لقد كشف باحثون في جامعة نانجينغ الطبية مؤخاً عن آلية محددة يستغل من خلالها نوع معين من سرطان الكبد الشرس، والمعروف باسم سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد، هذه العناصر الغذائية. هذا السرطان، الذي ينشأ من القنوات الصفراوية داخل الكبد، يصعب علاجه وغالباً ما يعود بعد الجراحة. اكتشف الفريق أن هذا السرطان يزدهر عبر مسار استقلابي (أيضي) محدد يتضمن الأحماض الأمينية متفرعة السلسلة. ومن خلال تتبع رحلة هذه العناصر الغذائية من النظام الغذائي إلى الورم، وجدوا أن الخلايا السرطانية تنتج إنزيماً معيناً بكثرة، يعمل بمثابة "مفتاح". يقوم هذا المفتاح بتحويل الأحماض الأمينية إلى شكل كيميائي مختلف يحفز مباشرة سلسلة من الإشارات داخل الخلية، مما يوجهها للهجرة وغزو أجزاء أخرى من الجسم.

وللوصول إلى هذه النتيجة، بدأ العلماء بالنظر في مجموعات كبيرة من البيانات الجينية من المرضى المصابين بهذا النوع من السرطان. وقارنوا الجينات النشطة في أنسجة الورم بتلك الموجودة في الأنسجة السليمة، ووجدوا نمطاً متميزاً: الجينات المسؤولة عن معالجة الأحماض الأمينية متفرعة السلسلة كانت مرتفعة جداً في السرطان. أشار هذا إلى أن الورم يستهلك هذه العناصر الغذائية بنشاط. ولاختبار ذلك في نظام حي، صمم الباحثون نموذجاً للفأر يحاكي المرض؛ حيث حقنوا مادة جينية في الفئران لتحفيز أورام الكبد، ثم راقبوا البيئة الكيميائية داخل الحيوانات. كانت النتائج واضحة: تراكمت في الأورام مستويات عالية من الأحماض الأمينية متفرعة السلسلة ونواتج تكسرها المباشرة. فقد كان لدى الفئران المصابة بالأورام مستويات من هذه المواد الكيميائية في أكبادها أعلى بكثير مما لدى الفئران السليمة.

ثم طرح الفريق سؤالاً حاسماً: ماذا يحدث إذا أزلنا مصدر الوقود هذا؟ قاموا بتقسيم الفئران المصابة بالأورام إلى عدة مجموعات وأغذوا كل منها بأنظمة غذائية مختلفة. تناولت إحدى المجموعات نظاماً غذائياً قياسياً، بينما تغذت مجموعات أخرى على أنظمة غذائية تم فيها تقليل أحماض أمينية معينة إلى خُمس الكمية الطبيعية فقط. لم تفقد الفئران في المجموعات ذات الأنظمة الغذائية المقيدة حياتها بسبب الجوع، لكن أورامها تصرفت بشكل مختلف؛ فقد كانت الأورام في المجموعات ذات النظام الغذائي المقيّد أصغر حجماً، وأظهرت الخلايا السرطانية سمات أقل عدوانية تسمح لها بالانتشار. وعندما فحص الباحثون الأنسجة تحت المجهر، بدت الأورام من فئران النظام الغذائي المقيّد أقل فوضوية وأظهرت علامات أقل على الغزو. وفر هذا دليلاً قوياً على أن الحد من هذه العناصر الغذائية المحددة يمكن أن يبطئ تقدم السرطان في كائن حي.

ولفهم كيفية دفع هذه العناصر الغذائية للسرطان بدقة، انتقل العلماء إلى زراعة الخلايا في المختبر. أخذوا خلايا سرطانية بشرية وعرضوها لمستويات عالية من الأحماٍم أمينية متفرعة السلسلة، فاستجابت الخلايا بأنها أصبحت أكثر قدرة على الحركة، حيث تحركت عبر سطح الوعاء بسرعة وقوة أكبر، وهو ما يحاكي سلوك انتشار السرطان في الجسم. حدد الباحثون بعد ذلك الإنزيم المحدد، المسمى Bcat1، المسؤول عن هذا التغيير. وعندما عطلوا نشاط هذا الإنزيم باستخدام أدوات جينية، فقدت الخلايا قدرتها على الحركة والغزو، حتى في وجود الأحماض الأمينية. ومع ذلك، عندما أضافوا نواتج تكسر الأحماض الأمينية المحددة إلى الخليط، استعادت الخلايا سلوكها العدواني. أكد هذا أن الإنزيم هو الحلقة المفقودة بين العناصر الغذائية وقدرة السرطان على الانتشار.

كما رسمت الدراسة مسار الإشارات الداخلية الذي فعلته هذه العناصر الغذائية. وجد الباحثون أن وجود هذه الأحماض الأمينية ونواتج تكسرها يقوم بتنشيط سلسلة إشارات معروفة داخل الخلية، تشمل بروتينات تتحكم في النمو والحركة. تعمل هذه السلسلة مثل قطع "الدومينو"؛ فبمجرد سقوط القطعة الأولى، تتبعها بقية القطع، مما يؤدي إلى زيادة هجرة الخلايا. ومن خلال حظر الإنزيم الأولي، أوقف الباحثون سقوط أول قطعة دومينو، مما أدى فعلياً إلى إيقاف الإشارة التي تأمر السرطان بالانتشار. وعلى العكس من ذلك، عندما كان الإنزيم نشطاً، كانت الإشارة قوية، وتحركت الخلايا السرطانية بهدف واضح.

تشير هذه النتائج إلى طريقة جديدة للتفكير في علاج هذا النوع الصعب من السرطان. فبدلاً من استهداف الخلايا السرطانية مباشرة بالأدوية فقط، قد يكون من الممكن تغيير البيئة التي تعيش فيها. ومن خلال تقييد تناول عناصر غذائية محددة يعتمد عليها الورم لسلوكه العديد، قد يتمكن الأطباء من إبطاء تطور المرض. لا تدعي الدراسة أن مجرد تغيير النظام الغذائي هو علاج، لكنها تقدم خارطة طريق بيولوجية واضحة توضح كيف يتفاعل الغذاء مع جينات السرطان. إنها تكشف أنه بالنسبة لهذا النوع المحدد من سرطان الكبد، فإن الوقود الذي يأكله الورم هو أيضاً الإشارة التي تخبره بالهجوم. ومن خلال فهم هذا الارتباط، يمكن للباحثين البدء في استكشاف التدخلات الغذائية كشريك محتمل للعلاجات الحالية، مما يوفر طريقة أكثر دقة لإدارة المرض وتحسين النتائج للمرضى.