Activate Bcat1 to increase branched-chain amino acids metabolism to promote intrahepatic cholangiocarcinoma migration and invasion via PI3K-AKT-mTOR

Krebs wird oft als eine Krankheit unkontrollierten Wachstums beschrieben, aber im Kern ist er auch eine Krankheit des Hungers. Genau wie ein lebender Körper Brennstoff benötigt, um zu funktionieren, verlangt ein Tumor nach einer ständigen Zufuhr von Nährstoffen, um neue Zellen aufzubauen und sich auszubreiten. Unter den vielen Nährstoffen, die unser Körper verarbeitet, sind verzweigtkettige Aminosäuren eine spezifische Gruppe von Bausteinen, die in proteinreichen Lebensmitteln wie Fleisch, Milchprodukten und Hülsenfrüchten vorkommen. Unter normalen Umständen helfen diese Nährstoffe dabei, Muskeln zu reparieren und die Energie aufrechtzuerhalten. Doch im Kontext bestimmter Krebsarten ändern sich die Regeln. Der Tumor kann diese Nährstoffe entführen und sie nicht nur als Treibstoff nutzen, sondern auch als Signale, um den Krebszellen zu sagen, dass sie sich schneller bewegen und das umliegende Gewebe infiltrieren sollen. Zu verstehen, wie ein Tumor isst und was er isst, wird zu einer entscheidenden Grenze bei der Suche nach neuen Wegen, ihn auszuhungern, ohne den Patienten zu schädigen.

Forscher der Nanjing Medical University haben kürzlich einen spezifischen Mechanismus aufgedeckt, durch den eine besonders aggressive Form von Leberkrebs, bekannt als intrahepatisches Cholangiokarzinom, diese Nährstoffe ausnutzt. Dieser Krebs, der aus den Gallengängen innerhalb der Leber entsteht, ist schwer zu behandeln und kehrt nach Operationen häufig zurück. Das Team entdeckte, dass dieser Krebs durch einen spezifischen Stoffwechselweg gedeiht, der verzweigtkettige Aminosäuren involviert. Indem sie den Weg dieser Nährstoffe von der Ernährung in den Tumor verfolgten, fanden sie heraus, dass die Krebszellen ein spezifisches Enzym überproduzieren, das wie ein Schalter fungiert. Dieser Schalter wandelt die Aminosäuren in eine andere chemische Form um, die direkt eine Signalkaskade im Inneren der Zelle auslöst, welche die Zelle anweist, zu wandern und andere Teile des Körpers zu infiltrieren.

Um zu diesem Schluss zu kommen, begannen die Wissenschaftler damit, große Sammlungen genetischer Daten von Patienten mit dieser Art von Krebs zu untersuchen. Sie verglichen die in dem Tumorgewebe aktiven Gene mit denen in gesundem Gewebe und fanden ein deutliches Muster: Die Gene, die für die Verarbeitung verzweigtkettiger Aminosäuren verantwortlich sind, waren im Krebs stark hochreguliert. Dies deutete darauf hin, dass der Tumor diese Nährstoffe aktiv konsumiert. Um dies in einem lebenden System zu testen, erstellten die Forscher ein Mausmodell der Krankheit. Sie injizierten den Mäusen genetisches Material, um Lebertumore zu induzieren, und überwachten dann das chemische Milieu in den Tieren. Die Ergebnisse waren eindeutig: Die Tumore häuften hohe Mengen an verzweigtkettigen Aminosäuren und deren unmittelbaren Abbauprodukten an. Die Mäuse mit Tumoren hatten signifikant mehr dieser Chemikalien in ihren Lebern als gesunde Mäuse.

Das Team stellte dann eine entscheidende Frage: Was passiert, wenn man diese Brennstoffquelle entfernt? Sie teilten die Mäuse mit Tumoren in mehrere Gruppen auf und fütterte sie mit unterschiedlichen Diäten. Eine Gruppe erhielt eine Standarddiät, während andere Diäten erhielten, bei denen die Menge an spezifischen verzweigtkettigen Aminosäuren auf nur ein Fünftel der normalen Menge reduziert war. Die Mäuse in den eingeschränkten Diätgruppen starben nicht an Verhungern, aber ihre Tumore verhielten sich anders. Die Tumore in den Gruppen mit eingeschränkter Ernährung waren kleiner, und die Krebszellen zeigten weniger der aggressiven Merkmale, die es ihnen ermöglichen, sich auszubreiten. Als die Forscher das Gewebe unter einem Mikroskop untersuchten, sahen die Tumore der Mäuse aus der Diätgruppe weniger chaotisch aus und wiesen weniger Anzeichen von Invasion auf. Dies lieferte starke Beweise dafür, dass die Einschränkung dieser spezifischen Nährstoffe den Fortschritt des Krebses in einem lebenden Organismus verlangsamen kann.

Um genau zu verstehen, wie diese Nährstoffe den Krebs vorantrieben, gingen die Wissenschaftler in das Labor zu Zellkulturen über. Sie nahmen menschliche Krebszellen und setzten sie hohen Konzentrationen von verzweigtkettigen Aminosäuren aus. Die Zellen reagierten darauf, indem sie wesentlich mobiler wurden und mit größerer Geschwindigkeit und Kraft über die Oberfläche ihres Behälters glitten. Dies imitierte das Verhalten der Krebsausbreitung im Körper. Die Forscher identifizierten dann das spezifische Enzym, namens Bcat1, das für diese Veränderung verantwortlich war. Als sie die Aktivität dieses Enzyms mithilfe genetischer Werkzeuge blockierten, verloren die Zellen ihre Fähigkeit zu wandern und zu infiltrieren, selbst wenn Aminosäuren vorhanden waren. Wenn sie jedoch die spezifischen Abbauprodukte der Aminosäuren wieder der Mischung hinzufügten, gewannen die Zellen ihr aggressives Verhalten zurück. Dies bestätigte, dass das Enzym das entscheidende Bindeglied zwischen den Nährstoffen und der Fähigkeit des Krebses zur Ausbreitung war.

Die Studie kartierte auch den internen Signalweg, den diese Nährstoffe aktivierten. Die Forscher fanden heraus, dass das Vorhandensein dieser Aminosäuren und ihrer Abbauprodukte eine bekannte Signalkette im Inneren der Zelle aktivierte, die Proteine umfasst, welche Wachstum und Bewegung steuern. Diese Kette funktioniert wie eine Serie von Dominosteinen; sobald der erste fällt, folgen die anderen, was zu einer erhöhten Zellmigration führt. Indem sie das anfängliche Enzym blockierten, verhinderten die Forscher, dass der erste Dominostein fiel, und schalteten so effektiv das Signal ab, das den Krebs zur Ausbreitung anwies. Umgekehrt, wenn das Enzym aktiv war, war das Signal stark und die Krebszellen bewegten sich zielgerichtet.

Diese Erkenntnisse legen eine neue Art des Denkens über die Behandlung dieses schwierigen Krebses nahe. Anstatt nur die Krebszellen direkt mit Medikamenten zu bekämpfen, könnte es möglich sein, das Umfeld, in dem sie leben, zu verändern. Durch die Einschränkung der Aufnahme spezifischer Nährstoffe, auf die der Tumor für sein aggressives Verhalten angewiesen ist, könnten Ärzte möglicherweise den Krankheitsverlauf verlangsamen. Die Studie behauptet nicht, dass eine einfache Ernährungsumstellung eine Heilung ist, aber sie liefert eine klare biologische Roadmap, die zeigt, wie Ernährung mit der Krebsgenetik interagiert. Sie offenbart, dass für diese spezifische Art von Leberkrebs der Brennstoff, den der Tumor frisst, auch das Signal ist, das ihm den Angriff befiehlt. Durch das Verständnis dieser Verbindung können Forscher damit beginnen, diätetische Interventionen als potenziellen Partner zu bestehenden Behandlungen zu erforschen, um eine präzisere Methode zur Bewältigung der Krankheit und zur Verbesserung der Ergebnisse für die Patienten zu bieten.