Activate Bcat1 to increase branched-chain amino acids metabolism to promote intrahepatic cholangiocarcinoma migration and invasion via PI3K-AKT-mTOR

Kanker wordt vaak omschreven als een ziekte van ongecontroleerde groei, maar in de kern is het ook een ziekte van honger. Net zoals een levend lichaam brandstof nodig heeft om te functioneren, eist een tumor een constante aanvoer van voedingsstoffen om nieuwe cellen op te bouwen en zich te verspreiden. Onder de vele voedingsstoffen die ons lichaam verwerkt, behoren vertakte keten aminozuren tot een specifieke groep bouwstenen die te vinden zijn in eiwitrijke voeding zoals vlees, zuivel en peulvruchten. Onder normale omstandigheden helpen deze voedingsstoffen bij het herstellen van spieren en het behouden van energie. Echter, in de context van bepaalde kankers veranderen de regels. De tumor kan deze voedingsstoffen kapen en ze niet alleen gebruiken als brandstof, maar ook als signalen om de kankercellen te vertellen sneller te bewegen en omliggende weefsels binnen te dringen. Het begrijpen van hoe een tumor eet en wat hij eet, wordt een cruciale grens in het vinden van nieuwe manieren om deze uit te hongeren zonder de patiënt te schaden.

Onderzoekers aan de Nanjing Medical University hebben onlangs een specifiek mechanisme ontdekt waarmee een bijzonder agressieve vorm van leverkanker, bekend als intrahepatisch cholangiocarcinoom, deze voedingsstoffen exploiteert. Deze kanker, die ontstaat uit de galwegen binnen de lever, is moeilijk te behandelen en keert vaak terug na een operatie. Het team ontdekte dat deze kanker gedijt op een specifiek metabool pad dat betrokken is bij vertakte keten aminozuren. Door de reis van deze voedingsstoffen van de voeding naar de tumor te volgen, ontdekten ze dat de kankercellen een specifiek enzym overproduceren, dat fungeert als een schakelaar. Deze schakelaar zet de aminozuren om in een andere chemische vorm die direct een signaalcascade in de cel triggert, wat de cel de instructie geeft om te migreren en andere delen van het lichaam binnen te dringen.

Om tot deze conclusie te komen, begonnen de wetenschappers door grote collecties genetische gegevens van patiënten met dit type kanker te bestuderen. Ze vergeleken de genen die actief waren in tumorweefsel met die in gezond weefsel en vonden een duidelijk patroon: de genen die verantwoordelijk zijn voor de verwerking van vertakte keten aminozuren stonden hoog ingesteld in de kanker. Dit suggereerde dat de tumor deze voedingsstoffen actief consumeerde. Om dit in een levend systeem te testen, creëerden de onderzoekers een muismodel van de ziekte. Ze injecteerden genetisch materiaal in de muizen om levertumoren op te wekken en monitorden vervolgens de chemische omgeving binnen de dieren. De resultaten waren duidelijk: de tumoren accumuleerden hoge niveaus van vertakte keten aminozuren en hun directe afbraakproducten. De muizen met tumoren hadden aanzienlijk meer van deze chemicaliën in hun lever dan de gezonde muizen.

Het team stelde vervolgens een cruciale vraag: wat gebeurt er als je deze brandstofbron verwijdert? Ze verdeelden de muizen met tumoren in verschillende groepen en gaven hen verschillende diëten. Eén groep kreeg een standaarddieet, terwijl anderen werden gevoed met diëten waarbij specifie enkele vertakte keten aminozuren werden teruggebracht tot slechts één vijfde van de normale hoeveelheid. De muizen op de beperkte diëten bezweken niet aan de hongerdood, maar hun tumoren gedroegen zich anders. De tumoren in de groepen met een beperkt dieet waren kleiner, en de kankercellen vertoonden minder van de agressieve kenmerken die hen in staat stellen om te verspreiden. Wanneer de onderzoekers het weefsel onder een microscoop bekeken, zagen de tumoren van de muizen op het beperkte dieet er minder chaotisch uit en vertoonden ze minder tekenen van invasie. Dit leverde sterk bewijs dat het beperken van deze specifieke voedingsstoffen de progressie van de kanker in een levend organisme kon vertragen.

Om precies te begrijpen hoe deze voedingsstoffen de kanker aanstuurden, gingen de wetenschappers over naar celculturen in het laboratorium. Ze namen menselijke kankercellen en stelden deze bloot aan hoge niveaus van vertakte keten aminozuren. De cellen reageerden door veel mobieler te worden, waarbij ze met grotere snelheid en kracht over het oppervlak van hun houder bewogen. Dit imiteerde het gedrag van kanker die zich in het lichaam verspreidt. De onderzoekers identificeerden vervolgens het specifieke enzym, genaamd Bcat1, dat verantwoordelijk was voor deze verandering. Wanneer ze de activiteit van dit enzym blokkeerden met genetische hulpmiddelen, verloren de cellen hun vermogen om te bewegen en binnen te dringen, zelfs wanneer aminozuren aanwezig waren. Echter, toen ze de specifieke afbraakproducten van de aminozuren weer aan de mix toevoegden, herwonnen de cellen hun agressieve gedrag. Dit bevestigde dat het enzym de cruciale schakel was tussen de voedingsstoffen en het vermogen van de kanker om te verspreiden.

De studie bracht ook de interne signaalroute in kaart die deze voedingsstoffen activeerden. De onderzoekers ontdekten dat de aanwezigheid van deze aminozuren en hun afbraakproducten een bekende signaalketen binnen de cel aanzette, waarbij eiwitten betrokken zijn die groei en beweging controleren. Deze keten werkt als een reeks dominostenen; zodra de eerste valt, volgen de rest, wat leidt tot verhoogde celmigratie. Door de initiële enzym te blokkeren, stopten de onderzoekers de eerste dominosteen van te vallen, waardoor ze effectief het signaal dat de kanker vertelde te verspreiden, uitschakelden. Omgekeerd, wanneer het enzym actief was, was het signaal sterk en bewogen de kankercellen met een doelgerichtheid.

Deze bevindingen suggereren een nieuwe manier om over de behandeling van deze moeilijke kanker na te denken. In plaats van alleen de kankercellen direct met medicijnen aan te pakken, is het mogelijk om de omgeving waarin zij leven te veranderen. Door de inname van specifieke voedingsstoffen die de tumor vertrouwt voor zijn agressieve gedrag te beperken, kunnen artsen de ziekte mogelijk vertragen. De studie beweert niet dat een eenvoudige dieetverandering een genezing is, maar het biedt een duidelijke biologische routekaart die laat zien hoe voeding interageert met kankergenetica. Het onthult dat voor dit specifieke type leverkanker de brandstof die de tumor eet, ook het signaal is dat hem vertelt aan te vallen. Door dit verband te begrijpen, kunnen onderzoekers beginnen met het verkennen van nutritionele interventies als een potentiële partner voor bestaande behandelingen, wat een preciezere manier biedt om de ziekte te beheersen en de resultaten voor patiënten te verbeteren.