Activate Bcat1 to increase branched-chain amino acids metabolism to promote intrahepatic cholangiocarcinoma migration and invasion via PI3K-AKT-mTOR

암은 흔히 통제되지 않는 성장의 질병으로 묘사되지만, 그 본질은 또한 굶주림의 질병이기도 합니다. 살아있는 몸이 기능을 하기 위해 연료를 필요로 하는 것처럼, 종양은 새로운 세포를 만들고 퍼져나가기 위해 지속적인 영양분 공급을 요구합니다. 우리 몸이 처리하는 많은 영양소 중 분지쇄 아미노산(branched-chain amino acids)은 육류, 유제품, 콩류와 같은 단백질이 풍열한 식품에 들어 있는 특정한 구성 요소 그룹입니다. 정상적인 상황에서 이 영양소들은 근육을 회복하고 에너지를 유지하는 데 도움을 줍니다. 하지만 특정 암의 맥락에서는 규칙이 바뀝니다. 종양은 이러한 영양소를 탈취하여, 단순히 연료로 사용하는 것을 넘어 암세포에게 더 빠르게 움직이고 주변 조직을 침범하라고 명령하는 신호로 사용합니다. 종양이 어떻게 먹고 무엇을 먹는지를 이해하는 것은 환자를 해치지 않으면서 종양을 굶겨 죽이는 새로운 방법을 찾는 데 있어 중요한 개척지가 되고 있습니다.

난징 의과대학교의 연구진은 최근 매우 공격적인 형태의 간암인 간내 담관암(intrahepatic cholangiocarcinoma)이 이러한 영양소를 이용하는 구체적인 메커니로를 밝혀냈습니다. 담관 내부에서 발생하는 이 암은 치료가 어렵고 수술 후에도 자주 재발합니다. 연구팀은 이 암이 분지쇄 아미노산을 포함하는 특정 대사 경로를 통해 번성한다는 것을 발견했습니다. 식단으로부터 종양으로 이어지는 이 영양소들의 여정을 추적함으로써, 연구진은 암세포가 특정 효소를 과잉 생산하며, 이 효소가 마치 스위치처럼 작용한다는 사실을 발견했습니다. 이 스위치는 아미노산을 다른 화학적 형태로 전환하며, 이는 세포 내부에서 직접적인 신호 전달 폭포(signaling cascade)를 촉발하여 세포가 이동하고 다른 부위로 침범하도록 지시합니다.

이 결론에 도달하기 위해, 과학자들은 먼저 이 유형의 암 환자들로부터 얻은 방대한 유전 데이터 컬렉션을 살펴보았습니다. 그들은 종양 조직에서 활성화된 유전자와 건강한 조직의 유전자를 비교하였고, 뚜렷한 패턴을 발견했습니다. 즉, 분지쇄 아미노산을 처리하는 책임이 있는 유전자들이 암세포 내에서 높게 활성화되어 있었습니다. 이는 종양이 이 영양소들을 적극적으로 소비하고 있음을 시사했습니다. 이를 살아있는 생체 시스템에서 테스트하기 위해, 연구진은 이 질병의 마우스 모델을 제작했습니다. 연구진은 마우스에 유전 물질을 주입하여 간 종양을 유도한 다음, 동물 내부의 화학적 환경을 모니터링했습니다. 결과는 명확했습니다. 종양은 높은 수준의 분지쇄 아미노산과 그 즉각적인 분해 산물들을 축적했습니다. 종양이 있는 마우스들은 건강한 마우스들보다 간 내에 이러한 화학 물질들을 훨씬 더 많이 보유하고 있었습니다.

연구팀은 그다음 핵심적인 질문을 던졌습니다. 만약 이 연료원을 제거한다면 어떤 일이 벌어질 것인가? 연구진은 종양이 있는 마우스들을 여러 그룹으로 나누고 서로 다른 식단을 제공했습니다. 한 그룹은 표준 식단을 섭취했고, 다른 그룹들은 특정 분지쇄 아미노산의 양을 정상량의 5분의 1 수준으로 줄인 식단을 섭취했습니다. 제한된 식단을 먹은 마우스들은 굶주림으로 목숨을 잃지는 않았지만, 그들의 종양은 다르게 행동했습니다. 제한된 식단을 섭취한 그룹의 종양은 크기가 더 작았으며, 암세포는 퍼져나가는 데 필요한 공격적인 특징들을 덜 보여주었습니다. 연구진이 현미경으로 조직을 관찰했을을 때, 제한된 식단을 먹은 마우스의 종양은 덜 혼란스러워 보였고 침범의 징후도 적었습니다. 이는 특정 영양소의 섭취를 제한하는 것이 살아있는 유기체 내에서 암의 진행을 늦출 수 있다는 강력한 증거를 제공했습니다.

이 영양소들이 정확히 어떻게 암을 몰아붙이는지 이해하기 위해, 과학자들은 실험실의 세포 배양 단계로 넘어갔습니다. 그들은 인간 암세포를 채취하여 높은 수준의 분지쇄 아미노산에 노출시켰습니다. 세포들은 훨씬 더 기동성을 갖게 되었고, 용기의 표면을 따라 더 큰 속도와 힘으로 이동하며 반응했습니다. 이는 체내에서 암이 퍼지는 행동을 모방한 것이었습니다. 연구진은 이후 이 변화를 담당하는 특정 효소인 Bcat1을 식별해 냈습니다. 유전적 도구를 사용하여 이 효소의 활성을 차단했을 때, 세포들은 아미노산이 존재함에도 불구하고 이동 능력을 상실했습니다. 그러나 아미노산의 특정 분해 산물을 다시 혼합했을 때, 세포들은 다시 공격적인 행동을 되찾았습니다. 이는 효소가 영양소와 암의 전이 능력 사이의 핵심 연결 고리임을 확인시켜 주었습니다.

연구는 또한 이 영양소들이 활성화하는 내부 신호 전달 경로를 지도화했습니다. 연구진은 이러한 아미노산과 그 분해 산물의 존재가 세포 내부에서 성장과 이동을 조절하는 단백질들과 관련된 잘 알려진 신호 전달 사슬을 켠다는 것을 발견했습니다. 이 사슬은 마치 도미노처럼 작동합니다. 첫 번째 도미노가 쓰러지면 나머지도 뒤따라 쓰러지며 세포 이동의 증가로 이어집니다. 이 초기 효소를 차단함으로써 연구진은 첫 번째 도미노가 쓰러지는 것을 막았고, 결과적으로 암이 퍼지라고 지시하는 신호를 차단했습니다. 반대로, 효소가 활성화되었을 때 신호는 강력했으며, 암세포는 목적을 가지고 움직였습니다.

이러한 발견은 이 까다로운 암을 치료하는 새로운 사고방식을 제시합니다. 암세포를 직접적으로 약물로 겨냥하는 대신, 그들이 살아가는 환경을 변화시키는 것이 가능할 수도 있습니다. 종양의 공격적인 행동에 의존하는 특정 영양소의 섭취를 제한함으로써, 의사들은 질병의 진행을 늦출 수 있을지도 모릅니다. 이 연구는 단순한 식단 변화가 치료법이라고 주장하는 것이 아니라, 영양과 암 유전학이 어떻게 상호작용하는지에 대한 명확한 생물학적 로드맵을 제공합니다. 이는 이 특정 유형의 간암에 있어, 종양이 먹는 연료가 곧 그것에게 공격하라고 명령하는 신호라는 점을 밝혀냅니다. 이러한 연결 고리를 이해함으로써, 연구진은 영양 중재을 기존 치료법의 파트너로서 탐구하기 시작할 수 있으며, 이는 질병을 관리하고 환자의 결과를 개선하는 데 있어 더 정밀한 방법을 제공할 수 있습니다.