Activate Bcat1 to increase branched-chain amino acids metabolism to promote intrahepatic cholangiocarcinoma migration and invasion via PI3K-AKT-mTOR

कैंसर को अक्सर अनियंत्रित विकास की बीमारी के रूप में वर्णित किया जाता है, लेकिन मूल रूप से, यह भूख की भी बीमारी है। जिस तरह एक जीवित शरीर को कार्य करने के लिए ईंधन की आवश्यकता होती है, उसी तरह एक ट्यूमर को नई कोशिकाएं बनाने और फैलने के लिए पोषक तत्वों की निरंतर आपूर्ति की आवश्यकता होती है। हमारे शरीर द्वारा संसाधित किए जाने वाले कई पोषक तत्वों में से, 'ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड' (branched-chain amino acids) पोषक तत्वों का एक विशिष्ट समूह है जो मांस, डेयरी और फलियों जैसे प्रोटीन युक्त खाद्य पदार्थों में पाया जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, ये पोषक तत्व मांसपेशियों की मरम्मत करने और ऊर्जा बनाए रखने में मदद करते हैं। हालांकि, कुछ प्रकार के कैंसर के संदर्भ में, नियम बदल जाते हैं। ट्यूमर इन पोषक तत्वों का अपहरण कर सकता है, उनका उपयोग न केवल ईंधन के रूप में, बल्कि संकेतों के रूप में करने के लिए करता है जो कैंसर कोशिकाओं को तेजी से चलने और आसपास के ऊतकों पर आक्रमण करने के लिए निर्देश देते हैं। ट्यूमर कैसे खाता है और क्या खाता है, इसे समझना नए तरीके खोजने के लिए एक महत्वपूर्ण मोर्चा बनता है जिससे रोगी को नुकसान पहुँचाए बिना उसे भूखा रखा जा सके।

नानजिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं ने हाल ही में एक विशिष्ट तंत्र का खुलासा किया है जिसके माध्यम से लीवर कैंसर का एक विशेष आक्रामक रूप, जिसे इंट्राहेपेटिक कोलेंजियोकार्सिनोमा (intrahepatic cholangiocarcinoma) कहा जाता है, इन पोषक तत्वों का लाभ उठाता है। यह कैंसर, जो लीवर के भीतर पित्त नलिकाओं (bile ducts) से उत्पन्न होता है, इलाज में कठिन है और सर्जरी के बाद अक्सर वापस आ जाता है। टीम ने पाया कि यह कैंसर ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड से जुड़े एक विशिष्ट मेटाबॉलिक मार्ग पर पनपता है। इन पोषक तत्वों की यात्रा को आहार से ट्यूमर तक ट्रैक करते हुए, उन्होंने पाया कि कैंसर कोशिकाएं एक विशिष्ट एंजाइम का अत्यधिक उत्पादन करती हैं, जो एक स्विच की तरह कार्य करता है। यह स्विच अमीनो एसिड को एक अलग रासायनिक रूप में परिवर्तित करता है जो सीधे कोशिका के भीतर एक सिग्नलिंग कैस्केड (signaling cascade) को सक्रिय करता है, जो उसे शरीर के अन्य हिस्सों में प्रवास करने और आक्रमण करने का निर्देश देता है।

इस निष्कर्ष तक पहुँचने के लिए, वैज्ञानिकों ने इस प्रकार के कैंसर वाले रोगियों के बड़े जेनेटिक डेटा संग्रहों को देखना शुरू किया। उन्होंने ट्यूमर ऊतक में सक्रिय जीन की तुलना स्वस्थ ऊतक से की और एक विशिष्ट पैटर्न पाया: ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड को संसाधित करने वाले जीन कैंसर में बहुत अधिक सक्रिय थे। इससे यह संकेत मिला कि ट्यूमर सक्रिय रूप से इन पोषक तत्वों का उपभोग कर रहा था। इसे एक जीवित प्रणाली में परीक्षण करने के लिए, शोधकर्ताओं ने इस बीमारी का एक माउस मॉडल बनाया। उन्होंने चूहों में ट्यूमर प्रेरित करने के लिए जेनेटिक सामग्री इंजेक्ट की, और फिर जानवरों के भीतर रासायनिक वातावरण की निगरानी की। परिणाम स्पष्ट थे: ट्यूमर में ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड और उनके तत्काल टूटने वाले उत्पादों का उच्च स्तर जमा हो गया। ट्यूमर वाले चूहों के लीवर में स्वस्थ चूहों की तुलना में इन रसायनों का स्तर काफी अधिक था।

टीम ने फिर एक महत्वपूर्ण प्रश्न पूछा: यदि आप इस ईंधन स्रोत को हटा दें तो क्या होगा? उन्होंने ट्यूमर वाले चूहों को कई समूहों में विभाजित किया और उन्हें अलग-अलग आहार दिए। एक समूह ने मानक आहार लिया, जबकि अन्य को ऐसे आहार दिए गए जहाँ विशिष्ट ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड को सामान्य मात्रा के केवल एक-पांचवें हिस्से तक कम कर दिया गया था। प्रतिबंधित आहार लेने वाले चूहे भुखम्वता से नहीं मरे, लेकिन उनके ट्यूमर का व्यवहार अलग था। प्रतिबंधित समूहों में ट्यूमर छोटे थे, और कैंसर कोशिकाओं में उन आक्रामक विशेषताओं में कमी आई जो उन्हें फैलने की अनुमति देती हैं। जब शोधकर्ताओं ने सूक्ष्मदर्शी के नीचे ऊतकों की जांच की, तो प्रतिबंधित-आहार वाले चूहों के ट्यूमर कम अराजक दिखे और उनमें आक्रमण के कम लक्षण थे। इसने पुख्ता सबूत दिया कि इन विशिष्ट पोषक तत्वों को सीमित करने से एक जीवित जीव में कैंसर की प्रगति को धीमा किया जा सकता है।

यह समझने के लिए कि ये पोषक तत्व वास्तव में कैंसर को कैसे संचालित कर रहे थे, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में सेल कल्चर (cell cultures) का उपयोग किया। उन्होंने मानव कैंसर कोशिकाओं को लिया और उन्हें उच्च स्तर के ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड के संपर्क में लाया। कोशिकाओं ने प्रतिक्रिया दी और वे बहुत अधिक गतिशील हो गईं, अपने कंटेनर की सतह पर अधिक गति और बल के साथ चलने लगीं। इसने शरीर में फैलने वाले कैंसर के व्यवहार की नकल की। शोधकर्ताओं ने उस विशिष्ट एंजाइम की पहचान की, जिसे Bcat1 कहा जाता है, जो इस परिवर्तन के लिए जिम्मेदार था। जब उन्होंने जेनेटिक टूल्स का उपयोग करके इस एंजाइम की गतिविधि को रोका, तो कोशिकाओं ने अमीनो एसिड की उपस्थिति में भी अपनी गति करने और आक्रमण करने की क्षमता खो दी। हालांकि, जब उन्होंने अमीनो एसिड के विशिष्ट टूटने वाले उत्पादों को मिश्रण में वापस डाला, तो कोशिकाओं ने अपना आक्रामक व्यवहार पुनः प्राप्त कर लिया। इसने पुष्टि की कि एंजाइम ही पोषक तत्वों और कैंसर की फैलने की क्षमता के बीच की मुख्य कड़ी था।

अध्ययन ने उस आंतरिक सिग्नलिंग मार्ग का भी मानचित्रण किया जिसे इन पोषक तत्वों ने सक्रिय किया था। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन अमीनो एसिड और उनके टूटने वाले उत्पादों की उपस्थिति ने कोशिका के भीतर एक प्रसिद्ध सिग्नलिंग चेन को चालू कर दिया, जिसमें वृद्धि और गति को नियंत्रित करने वाले प्रोटीन शामिल हैं। यह श्रृंखला डोमिनोज़ (dominoes) की एक श्रृंखला की तरह कार्य करती है; एक बार जब पहला डोमिनो गिर जाता है, तो बाकी भी गिर जाते हैं, जिससे कोशिका प्रवास (migration) बढ़ जाता है। प्रारंभिक एंजाइम को रोककर, शोधकर्ताओं ने पहले डोमिनो को गिरने से रोक दिया, जिससे प्रभावी रूप से उस सिग्नल को बंद कर दिया गया जो कैंसर को फैलने का निर्देश दे रहा था। इसके विपरीत, जब एंजाइम सक्रिय था, तो सिग्नल मजबूत था, और कैंसर कोशिकाएं एक उद्देश्य के साथ आगे बढ़ीं।

ये निष्कर्ष इस कठिन कैंसर के उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका सुझाते हैं। केवल दवाओं के माध्यम से सीधे कैंसर कोशिकाओं को लक्षित करने के बजाय, उस वातावरण को बदलना संभव हो सकता है जिसमें वे रहती हैं। उन विशिष्ट पोषक तत्वों के सेवन को सीमित करके जिन पर ट्यूमर अपने आक्रामक व्यवहार के लिए निर्भर करता है, डॉक्टर बीमारी को धीमा करने में सक्षम हो सकते हैं। यह अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि एक साधारण आहार परिवर्तन इलाज है, लेकिन यह एक स्पष्ट जैविक रोडमैप प्रदान करता है कि पोषण कैंसर जेनेटिक्स के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। यह प्रकट करता है कि इस विशिष्ट प्रकार के लीवर कैंसर के लिए, वह ईंधन जिसे ट्यूमर खाता है, वही संकेत भी है जो उसे हमला करने का निर्देश देता है। इस संबंध को समझकर, शोधकर्ता मौजूदा उपचारों के साथी के रूप में आहार संबंधी हस्तक्षेपों (dietary interventions) की खोज करना शुरू कर सकते हैं, जो रोग के प्रबंधन के लिए और बेहतर परिणाम देने हेतु एक अधिक सटीक तरीका प्रदान करता है।