Targeting HBO1 Restores Paclitaxel Sensitivity via Suppression of ABCB1 and Hippo Pathway in Adriamycin-Resistant Breast Cancer

لا يزال سرطان الثدي أحد أكثر الأمراض تحدياً في العلاج، ليس لأن الأطباء يفتقرون إلى أسلحة قوية، بل لأن العدو غالباً ما يتعلم كيفية مراوغتها. فعندما يتلقى المرضى العلاج الكيميائي، تكون الأدوية مصممة لقتل الخلايا سريعة الانقسام، ومع ذلك، يمكن للسرطان مع مرور الوقت أن يطور درعاً. يتخذ هذا الدرع غالباً شكل مضخات صغيرة على سطح الخلايا السرطانية تقوم بنفث الدواء للخارج بنشاط قبل أن يتمكن من أداء عمله. هذه الظاهرة، المعروفة باسم مقاومة الأدوية، تحول مرضاً قد يكون قابلاً للشفاء إلى مرض مزمن ومهدد للحياة. لطالما بحث العلماء عن المفتاح الذي يشغل هذه المقاومة، آملين أنه من خلال العثور على التحكم الرئيسي، يمكنهم إيقاف تشغيل الدرع وجعل السرطان عرضة للهجوم مرة أخرى. ويعد جزء رئيسي من هذا اللغز هو الطريقة التي تدير بها الخلايا تعليماتها الداخلية. فداخل كل خلية، يلتف الحمض النووي (DNA) حول بكرات بروتينية تسمى الهيستونات. ويمكن إرفاق علامات كيميائية، مثل مجموعات الأسيتيل، بهذه البكرات لإرخاء الالتفاف، مما يسمح للخلية بقراءة جيناتها وإنتاج بروتينات محددة. وهناك إنزيم واحد، يسمى HBO1، يعمل كـ "كاتب" يضيف هذه العلامات، مما يؤدي فعلياً إلى تشغيل الجينات. وإذا أصبح هذا الكاتب نشطاً للغاية، فقد يجبر الخلية على إنتاج الكثير من تلك المضخات التي تطرد أدوية العلاج الكيميائي.

في دراسة حديثة، سعى الباحثون للتحقيق فيما إذا كان هذا الإنزيم المحدد، HBO1، يلعب دوراً مركزياً في جعل خلايا سرطان الثدي مقاومة للعلاج. وقد ركزوا على نسخة من خلايا سرطان الثدي التي تم تدريبها على البقاء على قيد الحياة عند التعرض لمركب "أدريامايسين"، وهو دواء شائع للعلاج الكيميائي. تمت مقارنة هذه الخلايا المقاومة، المعروفة باسم MCF7/ADR، بنظيراتها الأصلية غير المقاومة. ووجد الفريق أن الخلايا المقاومة كانت بالفعل تنتج مستويات أعلى بكثير من HBO1. وإلى جانب هذا الارتفاع في الإنزيم، أظهرت الخلايا زيادة كبيرة في علامة كيميائية محددة على هيستوناتها وإنتاجاً هائلاً لبروتين ضخ الدواء المسمى ABCB1. وتشتهر هذه المضخة بإزالة عوامل العلاج الكيميائي من الخلية، مما يجعلها غير فعالة. كما لاحظ الباحثون أن الخلايا المقاومة قامت بتنشيط شبكة إشارات داخلية رئيسية تُعرف بمسار "هيبو" (Hippo pathway)، والذي يساعد عادةً في التحكم في كيفية نمو الأنسجة والتعافي. ومع ذلك، في هذه الخلايا السرطانية، كان المسار عالقاً في وضع التشغيل "On"، مما يدفع التعبير عن الجينات التي تساعد الورم على البقاء والانتشار.

ولاختبار ما إذا كان HBO1 هو المسبب الحقيقي وراء هذه المقاومة، استخدم العلماء نهجين لإيقافه. أولاً، استخدموا أداة جينية لإسكات الجين الذي يصنع HBO1، مما أدى فعلياً إلى إيقاف تشغيل الإنزيم. ثانياً، طبقوا مركباً كيميائياً تم تطويره حديثاً، وهو WM-3835، المصمم خصيصاً لتثبيط نشاط HBO1. وفي كلتا الحالتين، كانت النتائج مذهلة. فعند حظر HBO1، انخفضت مستويات بروتين ضخ الدواء ABCB1 بشكل كبير. وفي الوقت نفسه، هدأ مسار "هيبو" المفرط النشاط، وانخفض التعبير عن الجينات التي تساعد السرطان على مقاومة العلاج. وكان الاختبار الأكثر أهمية عندما أدخل الباحثون عقار "باكليتاكسيل"، وهو دواء آخر للعلاج الكيميائي، إلى هذه الخلايا المعالجة. في الخلايا المقاومة التي لم تُعالج بمثبط HBO1، كان تأثير الباكليتاكسيل ضئيلاً. ومع ذلك، عندما عولجت الخلايا أولاً بمركب WM-3835 لحظر HBO1، أصبحت حساسة للدواء مرة أخرى. قتل الجمع بين المثبط والعلاج الكيميائي عدداً أكبر بكثير من الخلايا السرطانية مما يمكن لأي من العلاجين وحدهما تحقيقه. توقفت الخلايا عن النمو، وتوقفت عن تكوين المستعمرات، وبدأت في الموت من خلال عملية طبيعية تسمى "الموت الخلوي المبرمج" (apoptosis).

ولم تتوقف الدراسة عند حدود أطباق المختبر. ولرؤية ما إذا كانت هذه النتائج ستصمد في نظام حي، قام الباحثون بزرع الخلايا السرطانية المقاومة لسرطان الثدي في الفئران لإنشاء أورام. ثم قسموا الفئران إلى مجموعات لتلقي علاجات مختلفة: علاج وهمي (placebo)، ومثبط HBO1 وحده، وباكليتاكسيل وحده، أو مزيج من كليهما. أظهرت الفئران التي تلقت العلاجات الفردية تحسناً طفيفاً فقط، حيث استمرت أورامها في النمو، وإن كان ببطء أكثر قليلاً. في المقابل، شهدت المجموعة التي تلقت العلاج المشترك توقفاً دراماتيكياً في نمو الورم. كانت الأورام في هذه الفئران أصغر بكثير من المجموعات الأخرى بنهاية التجربة. والأهم من ذلك، لم تفقد الفئران وزناً كبيراً، مما يشير إلى أن العلاج المشترك كان فعالاً ضد السرطان دون التسبب في سمية شديدة لبقية الجسم.

تشير هذه النتائج إلى أن HBO1 يعمل كمنظم رئيسي يحافظ على خلايا السرطان في حالة من المقاومة من خلال الحفاظ على مستويات عالية من مضخات الدواء وإبقاء إشارات البقاء نشطة. ومن خلال استهداف HBO1 بمثبط محدد، من الممكن تفكيك نظام الدفاع هذا. وتشير الأبحاث إلى أن استخدام مثبط HBO1 جنباً إلى جنب مع العلاج الكيميائي القياسي يمكن أن يكون استراتيجية قابلة للتطبيق للتغلب على المقاومة لدى مرضى سرطان الثدي الذين توقفوا عن الاستجابة للعلاج. وبينما أجريت الدراسة في مزارع خلوية ونماذج حيوانية، وهناك حاجة لمزيد من العمل لتأكيد هذه النتائج في البشر، فإن الآلية توفر مساراً واضحاً وواعداً. إنها تقدم طريقة جديدة للتفكير في علاج السرطان المقاوم للأدوية: بدلاً من مجرد مهاجمة الورم بجرعات أقوى من الأدوية الموجودة، قد يتمكن الأطباء من نزع سلاح دفاعات الورم أولاً، مما يسمح للعلاجات القياسية بالعمل مرة أخرى.