Targeting HBO1 Restores Paclitaxel Sensitivity via Suppression of ABCB1 and Hippo Pathway in Adriamycin-Resistant Breast Cancer

Il tumore al seno rimane una delle malattie più difficili da trattare, non perché i medici manchino di armi potenti, ma perché il nemico spesso impara a schivarle. Quando i pazienti ricevono la chemioterapia, i farmaci sono progettati per uccidere le cellule che si dividono rapidamente, eppure, con il tempo, il cancro può sviluppare uno scudo. Questo scudo assume spesso la forma di minuscole pompe sulla superficie delle cellule cancerose che espellono attivamente il medicinale prima che possa compiere il suo lavoro. Questo fenomeno, noto come resistenza ai farmaci, trasforma una malattia potenzialmente curabile in una cronica e potenzialmente letale. Gli scienziati cercano da tempo il "pulsante" che attiva questa resistenza, sperando che, trovando il controllo principale, possano spegnere lo scudo e rendere nuovamente vulnerabile il cancro. Una parte fondamentale di questo enigma riguarda il modo in cui le cellule gestiscono le loro istruzioni interne. All'interno di ogni cellula, il DNA è avvolto attorno a spire di proteine chiamate istoni. I tag chimici, come i gruppi acetilici, possono essere attaccati a queste spire per allentare l'avvolgimento, permettendo alla cella di leggere i propri geni e produrre proteine specifiche. Un enzima, chiamato HBO1, agisce come un "scrittore" che aggiunge questi tag, accendendo efficacementmente i geni. Se questo scrittore diventa troppo attivo, potrebbe costringere la cellula a produrre troppe delle stesse pompe che espellono i farmaci chemioterapici.

In uno studio recente, i ricercatori si sono posti l'obiettivo di indagare se questo specifico enzima, HBO1, giochi un ruolo centrale nel rendere le cellule di tumore al seno resistenti al trattamento. Si sono concentrati su una versione di cellule di tumore al seno che era stata addestrata a sopravvivere all'esposizione all'adriamicina, un comune farmaco chemioterapico. Queste cellule resistenti, note come MCF7/ADR, sono state confrontate con le loro controparti originali, non resistenti. Il team ha scoperto che le cellule resistenti producevano effettivamente livelli molto più alti di HBO1. Insieme a questo aumento dell'enzima, le cellule mostravano un incremento significativo di un particolare tag chimico sui loro istoni e una massiccia sovrapproduzione di una proteina che pompa i farmaci chiamata ABCB1. Questa pompa è nota per rimuovere gli agenti chemioterapici dalla cellula, rendendoli inefficaci. I ricercatori hanno anche osservato che le cellule resistenti avevano attivato una importante rete di segnalazione interna nota come via Hippo, che normalmente aiuta a controllare come i tessuti crescono e guariscono. In queste cellule cancerose, tuttavia, la via era bloccata in posizione "on" (accesa), guidando l'espressione di geni che aiutano il tumore a sopravvivere e diffondersi.

Per testare se HBO1 fosse davvero il colpevole dietro questa resistenza, gli scienziati hanno utilizzato due approcci diversi per fermarlo. Primo, hanno utilizzato uno strumento genetico per silenziare il gene che produce HBO1, spegnendo efficacemente l'enzima. Secondo, hanno applicato un composto chimico di recente sviluppo, WM-3835, progettato specificamente per inibire l'attività di HBO1. In entrambi i casi, i risultati sono stati sorprendenti. Quando HBO1 veniva bloccato, i livelli della proteina che pompa i farmaci, ABCB1, diminuivano significativamente. Allo stesso tempo, la via Hippo iperattiva veniva calmata e l'espressione dei geni che aiutano il cancro a resistere al trattamento diminuiva. Il test più critico è arrivato quando i ricercatori hanno introdotto il paclitaxel, un altro farmaco chemioterapico, in queste cellule trattate. Nelle cellule resistenti che non erano state trattate con l'inibitore di HBO1, il paclitaxel aveva scarso effetto. Tuttavia, quando le cellule venivano prima trattate con WM-3835 per bloccare HBO1, tornavano a essere sensibili al farmaco. La combinazione dell'inibitore e della chemioterapia uccideva molte più cellule cancerose di quanto potessero ottenere i singoli trattamenti presi singolarmente. Le cellule smettevano di crescere, smettevano di formare colonie e iniziavano a morire attraverso un processo naturale chiamato apoptosi.

Lo studio non si è fermato alla capsula di Petri. Per vedere se queste scoperte reggevano in un sistema vivente, i ricercatori hanno impiantato le cellule di tumore al seno resistenti in topi per creare tumori. Hanno poi diviso i topi in gruppi per ricevere trattamenti diversi: un placebo, l'inibitore di HBO1 da solo, il paclitaxel da solo o una combinazione di entrambi. I topi che ricevevano i trattamenti singoli mostravano solo modesti miglioramenti, con i tumori che continuavano a crescere, sebbene più lentamente. Al contrario, il gruppo che riceveva la terapia combinata ha visto un drastico arresto della crescita tumorale. I tumori in questi topi erano sostanzialmente più piccoli rispetto a quelli di qualsiasi altro gruppo alla fine dell'esperimento. Importante è che i topi non hanno perso peso in modo significativo, suggerendo che il trattamento combinato fosse efficace contro il cancro senza causare una tossicità grave al resto del corpo.

Queste scoperte suggeriscono che HBO1 agisca come un regolatore principale che mantiene le cellule cancerose in uno stato di resistenza, mantenendo alti i livelli di pompe per i farmaci e mantenendo attivi i segnali di sopravvivenza. Bersagliando HBO1 con un inibitore specifico, è possibile smantellare questo sistema di difesa. La ricerca indica che l'uso di un inibitore di HBO1 insieme alla chemioterapia standard potrebbe essere una strategia valida per superare la resistenza nei pazienti con tumore al seno che hanno smesso di rispondere al trattamento. Sebbene lo studio sia stato condotto in colture cellulari e modelli animali, e siano necessari ulteriori lavori per confermare questi risultati negli esseri umani, il meccanismo fornisce una via chiara e promettente. Offre un nuovo modo di pensare al trattamento del cancro resistente: invece di attaccare semplicemente il tumore con dosi più forti di farmaci esistenti, i medici potrebbero essere in grado di disarmare prima le difese del tumore, permettendo alle terapie standard di funzionare ancora una volta.