Targeting HBO1 Restores Paclitaxel Sensitivity via Suppression of ABCB1 and Hippo Pathway in Adriamycin-Resistant Breast Cancer

स्तन कैंसर का इलाज करना आज भी सबसे चुनौतीपूर्ण बीमारियों में से एक बना हुआ है, इसलिए नहीं कि डॉक्टरों के पास शक्तिशाली हथियार नहीं हैं, बल्कि इसलिए क्योंकि दुश्मन अक्सर उनसे बचने का रास्ता सीख जाता है। जब मरीजों को कीमोथेरेपी दी जाती है, तो दवाएं तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं को मारने के लिए डिज़ाइन की जाती हैं, फिर भी समय के साथ, कैंसर एक ढाल विकसित कर सकता है। यह ढाल अक्सर कैंसर कोशिकाओं की सतह पर मौजूद सूक्ष्म पंपों के रूप में होती है जो दवा अपना काम करने से पहले उसे सक्रिय रूप से बाहर निकाल देती हैं। यह घटना, जिसे ड्रग रेजिस्टेंस (दवा प्रतिरोध) कहा जाता है, एक संभावित रूप से ठीक होने वाली बीमारी को एक पुरानी, जीवन के लिए खतरा बनी रहने वाली बीमारी में बदल देती है। वैज्ञानिक लंबे समय से उस स्विच की तलाश कर रहे हैं जो इस प्रतिरोध को चालू करता है, इस उम्मीद में कि इस मास्टर कंट्रोल को खोजकर, वे इस ढाल को बंद कर सकें और कैंसर को फिर से असुरक्षित बना सकें। इस पहेली का एक प्रमुख हिस्सा यह है कि कोशिकाएं अपने आंतरिक निर्देशों का प्रबंधन कैसे करती हैं। प्रत्येक कोशिका के भीतर, डीएनए (DNA) हिस्टोन नामक प्रोटीन के स्पूल (तंतुओं) के चारोंට लिपटा होता है। इन स्पूलों से एसिटाइल समूहों जैसे रासायनिक टैग जोड़े जा सकते हैं ताकि लिपटे हुए हिस्से को ढीला किया जा सके, जिससे कोशिका अपने जीन को पढ़ सके और विशिष्ट प्रोटीन बना सके। एक एंजाइम, जिसे HBO1 कहा जाता है, एक 'राइटर' (लेखक) के रूपas कार्य करता है जो ये टैग जोड़ता है, प्रभावी रूप से जीनों को चालू करता है। यदि यह राइटर बहुत अधिक सक्रिय हो जाता है, तो यह कोशिका को उन पंपों का बहुत अधिक उत्पादन करने के लिए मजबूर कर सकता है जो कीमोथेरेपी दवाओं को बाहर निकालते हैं।

हाल ही में किए गए एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह जांचने के लिए हाथ बढ़ाया कि क्या यह विशिष्ट एंजाइम, HBO1, स्तन कैंसर कोशिकाओं को उपचार के प्रति प्रतिरोधी बनाने में केंद्रीय भूमिका निभाता है। उन्होंने स्तन कैंसर कोशिकाओं के एक ऐसे संस्करण पर ध्यान केंद्रित किया जिसे एड्रियामाइसिन (adriamycin), जो एक सामान्य कीमोथेरेपी दवा है, के संपर्क में रहने के बाद जीवित रहने के लिए प्रशिक्षित किया गया था। इन प्रतिरोधी कोशिकाओं, जिन्हें MCF7/ADR के रूप में जाना जाता है, की तुलना उनके मूल, गैर-प्रतिरोधी समकक्षों से की गई। टीम ने पाया कि प्रतिरोधी कोशिकाएं वास्तव में HBO1 के बहुत उच्च स्तर का उत्पादन कर रही थीं। इस एंजाइम में उछाल के साथ-साथ, कोशिकाओं ने अपने हिस्टोन पर एक विशिष्ट रासायनिक टैग में महत्वपूर्ण वृद्धि और ABCB1 नामक एक दवा-पंप करने वाले प्रोटीन का भारी उत्पादन दिखाया। यह पंप कुख्यात है क्योंकि यह कोशिका से कीमोथेरेपी एजेंटों को हटा देता है, जिससे वे अप्रभावी हो जाते हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि प्रतिरोधी कोशिकाओं ने हिप्पो पाथवे (Hippo pathway) नामक एक प्रमुख आंतरिक सिग्नलिंग नेटवर्क को सक्रिय कर दिया था, जो सामान्यतः ऊतकों के विकास और उपचार को नियंत्रित करने में मदद करता है। हालांकि, इन कैंसर कोशिकाओं में, यह मार्ग "ऑन" स्थिति में फंस गया था, जिससे उन जीनों की अभिव्यक्ति बढ़ गई जो ट्यूमर को जीवित रहने और फैलने में मदद करते हैं।

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या HBO1 वास्तव में इस प्रतिरोध के पीछे का अपराधी था, वैज्ञानिकों ने इसे रोकने के लिए दो अलग-अलग दृष्टिकोणों का उपयोग किया। सबसे पहले, उन्होंने HBO1 बनाने वाले जीन को शांत करने के लिए एक जेनेटिक टूल का उपयोग किया, जिससे प्रभावी रूप से एंजाइम बंद हो गया। दूसरा, उन्होंने एक नए विकसित रासायनिक यौगिक, WM-3835, का प्रयोग किया, जिसे विशेष रूप से HBO1 की गतिविधि को बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। दोनों ही मामलों में, परिणाम आश्चर्यजनक थे। जब HBO1 को ब्लॉक किया गया, तो दवा-पंप करने वाले प्रोटीन ABCB1 का स्तर काफी गिर गया। साथ ही, अतिसक्रिय हिप्पो पाथवे शांत हो गया, और उपचार के प्रति कैंसर को प्रतिरोधी बनाने वाले जीनों की अभिव्यक्ति कम हो गई। सबसे महत्वपूर्ण परीक्षण तब आया जब शोधकर्ताओं ने इन उपचारित कोशिकाओं में पैक्लिटैक्सेल (paclitaxel), जो एक अन्य कीमोथेरेपी दवा है, पेश किया। उन प्रतिरोधी कोशिकाओं में, जिन्हें HBO1 अवरोधक (inhibitor) से उपचारित नहीं किया गया था, पैक्लिटैक्सेल का बहुत कम प्रभाव पड़ा। हालांकि, जब कोशिकाओं को पहले HBO1 को ब्लॉक करने के लिए WM-3835 से उपचारित किया गया, तो वे दवा के प्रति फिर से संवेदनशील हो गईं। अवरोधक और कीमोथेरेपी का संयोजन उन कोशिकाओं की तुलना में कहीं अधिक कैंसर कोशिकाओं को मार देता है जो अकेले उपचार से प्राप्त होतीं। कोशिकाएं रुक गईं, कॉलोनियां बनाना बंद कर दिया, और एपोप्टोसिस (apoptosis) नामक एक प्राकृतिक प्रक्रिया के माध्यम से मरने लगीं।

अध्ययन केवल पेट्री डिश तक ही सीमित नहीं रहा। यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष एक जीवित प्रणाली में भी टिके रहते हैं, शोधकर्ताओं ने ट्यूमर बनाने के लिए प्रतिरोधी स्तन कैंसर कोशिकाओं को चूहों में प्रत्यारोपित किया। फिर उन्होंने चूहों को विभिन्न उपचार प्राप्त करने वाले समूहों में विभाजित किया: एक प्लेसबो (placebo), अकेले HBO1 अवरोधक, अकेले पैक्लिटैक्सेल, या दोनों का संयोजन। अकेले उपचार प्राप्त करने वाले चूहों में केवल मामूली सुधार देखा गया, जिसमें उनके ट्यूमर बढ़ते रहे, हालांकि थोड़े धीमे गति से। इसके विपरीत, संयोजन चिकित्सा (combination therapy) प्राप्त करने वाले समूह में ट्यूमर के विकास में नाटकीय रूप से कमी देखी गई। प्रयोग के अंत तक इन चूहों में ट्यूमर अन्य किसी भी समूह की तुलना में काफी छोटे थे। महत्वपूर्ण बात यह है कि चूहों के वजन में कोई महत्वपूर्ण कमी नहीं आई, जिससे पता चलता है कि संयोजन उपचार शरीर के बाकी हिस्सों के लिए गंभीर विषाक्तता पैदा किए बिना कैंसर के खिलाफ प्रभावी था।

ये निष्कर्ष बताते हैं कि HBO1 एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है जो उच्च स्तर के ड्रग पंपों को बनाए रखकर और उत्तरजीविता संकेतों (survival signals) को सक्रिय रखकर कैंसर कोशिकाओं को प्रतिरोध की स्थिति में रखता है। एक विशिष्ट अवरोधक के साथ HBO1 को लक्षित करके, इस रक्षा प्रणाली को नष्ट करना संभव है। अनुसंधान इंगित करता है कि मानक कीमोथेरेपी के साथ HBO1 अवरोधक का उपयोग करना उन स्तन कैंसर रोगियों में प्रतिरोध को दूर करने के लिए एक व्यवहार्य रणनीति हो सकती है जिन्होंने उपचार के प्रति प्रतिक्रिया देना बंद कर दिया है। हालांकि यह अध्ययन सेल कल्चर और पशु मॉडल में किया गया था, और इन परिणामों की पुष्टि करने के लिए आगे के काम की आवश्यकता है, लेकिन यह तंत्र एक स्पष्ट और आशाजनक मार्ग प्रदान करता है। यह दवा-प्रतिरोधी कैंसर के इलाज के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है: केवल मौजूदा दवाओं की खुराक को मजबूत करके ट्यूमर पर हमला करने के बजाय, डॉक्टर पहले ट्यूमर की रक्षा प्रणाली को बेअसर करने में सक्षम हो सकते हैं, जिससे मानक उपचार एक बार फिर प्रभावी हो सकें।