Targeting HBO1 Restores Paclitaxel Sensitivity via Suppression of ABCB1 and Hippo Pathway in Adriamycin-Resistant Breast Cancer

Borstkanker blijft een van de meest uitdagende ziekten om te behandelen, niet omdat artsen niet over krachtige wapens beschikken, maar omdat de vijand vaak leert om ze te ontwijken. Wanneer patiënten chemotherapie krijgen, zijn de medicijnen ontworpen om snel delende cellen te doden, maar na verloop van tijd kan de kanker een schild ontwikkelen. Dit schild neemt vaak de vorm aan van minuscule pompen op het oppervlak van de kankercellen die het medicijn actief weer naar buiten spugen voordat het zijn werk kan doen. Dit fenomeen, bekend als medicijnresistentie, verandert een potentieel geneesbare ziekte in een chronische, levensbedreigende aandoening. Wetenschappers zoeken al lang naar de schakelaar die deze resistentie aanzet, in de hoop dat ze door de mastercontrole te vinden, het schild uit kunnen zetten en de kanker weer kwetsbaar kunnen maken. Een cruciaal onderdeel van deze puzzel heeft te maken met de manier waarop cellen hun interne instructies beheren. Binnen elke cel is DNA gewikkeld rond spoelen van eiwitten die histonen worden genoemd. Chemische labels, zoals acetylgroepen, kunnen aan deze spoelen worden bevestigd om de winding te versoepelen, waardoor de cel zijn genen kan lezen en specifieke eiwitten kan produceren. Eén enzym, genaamd HBO1, fungeert als een 'schrijver' die deze labels toevoegt, wat effectief genen aanzet. Als deze schrijver te actief wordt, kan dit de cel dwingen om te veel van precies die pompen te produceren die chemotherapie-medicijnen uitstoten.

In een recente studie onderzochten onderzoekers of dit specifieke enzym, HBO1, een centrale rol speelt bij het resistent maken van borstkankercellen voor behandeling. Ze richtten zich op een versie van borstkankercellen die getraind waren om te overleven bij blootstelling aan adriamycine, een veelvoorkomend chemotherapeuticum. Deze resistente cellen, bekend als MCF7/ADR, werden vergeleken met hun oorspronkelijke, niet-resistente tegenhangers. Het team ontdekte dat de resistente cellen inderdaad veel hogere niveaus van HBO1 produceerden. Naast deze stijging in het enzym vertoonden de cellen een significante toename van een specifiek chemisch label op hun histonen en een massale overproductie van een medicijnpompend eiwit genaamd ABCB1. Deze pomp staat erom bekend medicijnen uit de cel te verwijderen, waardoor ze ineffectief worden. De onderzoekers observeerden ook dat de resistente cellen een belangrijk intern signaalnetwerk hadden geactiveerd dat bekend staat als de Hippo-pathway, die normaal gesproken helpt te controleren hoe weefsels groeien en genezen. In deze kankercellen stond het pad echter vast in de "aan"-positie, wat de expressie van genen aanjaagt die de tumor helpen overleven en verspreiden.

Om te testen of HBO1 werkelijk de schuldige was achter deze resistentie, gebruikten de wetenschappers twee verschillende benaderingen om het te stoppen. Eerst gebruikten ze een genetische tool om het gen dat HBO1 maakt te verzwijgen, waardoor het enzym effectief werd uitgezet. Ten tweede pasten ze een nieuw ontwikkelde chemische verbinding toe, WM-3835, die specifiek is ontworpen om de activiteit van HBO1 te remmen. In beide gevallen waren de resultaten opmerkelijk. Wanneer HBO1 werd geblokkeerd, daalde het niveau van het medicijnpompend eiwit ABCB1 aanzienlijk. Tegelijkertijd werd de overactieve Hippo-pathway gekalmeerd, en nam de expressie van genen die de kanker helpen resistent te zijn af. De meest kritieke test kwam toen de onderzoekers paclitaxel, een ander chemotherapeuticum, introduceerden aan deze behandelde cellen. In de resistente cellen die niet waren behandeld met de HBO1-remmer, had paclitaxel weinig effect. Echter, wanneer de cellen eerst werden behandeld met WM-3835 om HBO1 te blokkeren, werden ze weer gevoelig voor het medicijn. De combinatie van de remmer en de chemotherapie doodde veel meer kankercellen dan beide behandelingen afzonderlijk zouden kunnen bereiken. De cellen stopten met groeien, stopten met het vormen van kolonies en begonnen af te sterven via een natuurlijk proces genaamd apoptose.

De studie stopte niet bij de petrischaal. Om te zien of deze bevindingen standhielden in een levend systeem, implantteerden de onderzoekers de resistente borstkankercellen in muizen om tumoren te creëren. Vervolgens verdeelden ze de muizen in groepen om verschillende behandelingen te ontvangen: een placebo, de HBO1-remmer alleen, paclitaxel alleen, of een combinatie van beide. De muizen die de enkelvoudige behandelingen kregen, vertoonden slechts matige verbeteringen, waarbij hun tumoren bleven groeien, zij het iets langzamer. In contrast hiermee zag de groep die de combinatie therapie kreeg een dramatische stopzetting van de tumorgroei. De tumoren in deze muizen waren substantieel kleiner dan die in elke andere groep aan het einde van het experiment. Belangrijk is dat de muizen geen significant gewichtsverlies leden, wat suggereert dat de combinatiebehandeling effectief was tegen de kanker zonder ernstige toxiciteit voor de rest van het lichaam te veroorzaken.

Deze bevindingen suggereren dat HBO1 fungeert als een masterregulator die de kankercellen in een staat van resistentie houdt door hoge niveaus van medicijnpompen te handhaven en overlevingssignalen actief te houden. Door HBO1 te targeten met een specifieke inhibitor, is het mogelijk om dit verdedigingssysteem te ontmantelen. Het onderzoek geeft aan dat het gebruik van een HBO1-remmer naast standaard chemotherapie een levensvatbare strategie kan zijn om resistentie te overwinnen bij borstkankerpatiënten die niet langer reageren op behandeling. Hoewel de studie werd uitgevoerd in celculturen en diermodellen, en verdere arbeid nodig is om deze resultaten bij mensen te bevestigen, biedt het mechanisme een duidelijk en veelbelovend pad vooruit. Het biedt een nieuwe manier om na te denken over de behandeling van resistente kanker: in plaats van de tumor alleen maar aan te vallen met sterkere doses van bestaande medicijnen, zouden artsen eerst de verdediging van de tumor kunnen ontwapenen, zodat standaardtherapieën weer eens kunnen werken.