Targeting HBO1 Restores Paclitaxel Sensitivity via Suppression of ABCB1 and Hippo Pathway in Adriamycin-Resistant Breast Cancer

유방암은 의사들이 강력한 무기를 갖지 못해서가 아니라, 적이 종종 그 무기를 피하는 법을 배우기 때문에 여전히 치료하기 가장 까다로운 질병 중 하나로 남아 있습니다. 환자가 화학요법을 받을 때, 약물은 빠르게 분열하는 세포를 죽이도록 설계되어 있지만, 시간이 흐름에 따라 암세포는 방패를 발달시킬 수 있습니다. 이 방패는 종종 암세포 표면에 있는 작은 펌프의 형태를 띠며, 약물이 제 역할을 하기 전에 약물을 능동적으로 다시 밖으로 내뱉습니다. 약제 내성이라고 알려진 이 현상은 잠재적으로 완치 가능한 질병을 만성적이고 생명을 위협하는 질병으로 바꿉니다. 과학자들은 오랫동안 이 내성의 스위치를 켜는 조절 장치를 찾아내어, 그 마스터 컨트롤을 찾아냄으로써 방패를 끄고 암을 다시 취약한 상태로 만들기를 희망해 왔습니다. 이 퍼즐의 핵심 부분은 세포가 내부 지침을 관리하는 방식과 관련이 있습니다. 모든 세포 내부에는 DNA가 히스톤이라는 단백질 실타래에 감겨 있습니다. 아세틸기와 같은 화학적 태그가 이 실타래에 부착될 수 있으며, 이는 감겨 있는 것을 느슨하게 하여 세포가 유전자를 읽고 특정 단백질을 생성할 수 있게 합니다. HBO1이라고 불리는 이 효소는 이러한 태그를 추가하는 '작성자(writer)' 역할을 하며, 효과적으로 유전자를 켜는 역할을 합니다. 만약 이 작성자가 너무 활발해지면, 세포가 화학요법 약물을 배출하는 바로 그 펌프들을 너무 많이 생산하도록 강제할 수 있습니다.

최근 한 연구에서 연구진은 이 특정 효소인 HBO1이 유방암 세포를 치료에 저항하게 만드는 데 중심적인 역할을 하는지 조사했습니다. 그들은 아드리아마이신(흔한 화학요법 약물) 노출에서도 살아남도록 훈련된 유방암 세포 버전에 집중했습니다. 저항성을 가진 이 세포들(MCF7/ADR로 알려짐)은 원래의 비저항성 대조군과 비교되었습니다. 연구팀은 저항성 세포가 실제로 훨씬 높은 수준의 HBO1을 생성하고 있음을 발견했습니다. 이 효소의 급증과 함께, 세포들은 히스톤에 붙은 특정 화학적 태그의 유의미한 증가와 ABCB1이라는 약물 펌핑 단백질의 엄청난 과잉 생산을 보였습니다. 이 펌프는 화학요법 제제를 세포로부터 제거하여 약물을 효과 없게 만드는 것으로 악명이 높습니다. 연구진은 또한 저항성 세포들이 조직이 어떻게 성장하고 치유되는지를 조절하는 데 도움을 주는 히포(Hippo) 경로라고 알려진 주요 내부 신호 네트워크를 활성화했다는 것을 관찰했습니다. 그러나 이 암세포들에서 이 경로는 "온(on)" 위치에 고정되어 있어, 종양이 생존하고 퍼지는 데 도움이 되는 유전자들의 발현을 유도했습니다.

HBO1이 정말로 이 내성의 주범인지 테스트하기 위해, 과학자들은 이를 멈추기 위한 두 가지 접근 방식을 사용했습니다. 첫째, 그들은 HBO1을 만드는 유전자를 침묵시켜 효소를 효과적으로 끄는 유전적 도구를 사용했습니다. 둘째, 그들은 HBO1의 활성을 특이적으로 억제하도록 설계된 신규 화합물인 WM-3835를 적용했습니다. 두 경우 모두 결과는 놀라웠습니다. HBO1이 차단되었을 때, 약물 펌핑 단백질인 ABCB1의 수치가 크게 감소했습니다. 동시에, 과활성화된 히포 경로가 진정되었고, 암의 치료 저항을 돕는 유전자들의 발현도 감소했습니다. 가장 결정적인 테스트는 연구진이 또 다른 화학요법 약물인 파클리탁셀을 이 처리된 세포들에 도입했을 때 이루어졌습니다. HBO1 억제제로 처리되지 않은 저항성 세포들에서 파클리탁셀은 거의 효과가 없었습니다. 그러나 HBO1을 차단하기 위해 WM-3835로 먼저 처리했을 때, 세포들은 다시 약물에 민감해졌습니다. 억제제와 화학요법을 병용했을 때, 이는 단독 치료보다 훨씬 더 많은 암세포를 죽였습니다. 세포들은 성장을 멈추고, 군락 형성을 멈추었으며, 세포 사멸(apoptosis)이라는 자연스러운 과정을 통해 죽기 시작했습니다.

연구는 실험실 접시 단계에서 멈추지 않았습니다. 이러한 발견이 살아있는 생체 시스템에서도 유효한지 확인하기 위해, 연구진은 저항성 유방암 세포를 쥐에게 이식하여 종양을 만들었습니다. 그런 다음 쥐들을 여러 그룹으로 나누어 각각 플라세보(위약), HBO1 억제제 단독, 파클클리탁셀 단독, 또는 두 가지의 병용 요법을 받도록 했습니다. 단독 치료를 받은 쥐들은 종양이 약간 느리게 자라기는 했지만 여전히 계속 성장하며 완만한 개선만을 보였습니다. 반면, 병용 요법을 받은 그룹은 종양 성장이 극적으로 멈췄습니다. 이 쥐들의 종양은 실험 종료 시점에 다른 어떤 그룹보다 실질적으로 작았습니다. 중요한 점은, 쥐들이 유의미한 체중 감소를 보이지 않았다는 것이며, 이는 병용 치료가 신체의 나머지 부분에 심각한 독성을 일으키지 않으면서 암에 효과적이었음을 시사합니다.

이러한 발견은 HBO1이 높은 수준의 약물 펌프를 유지하고 생존 신호를 활성화된 상태로 둠으로써 암세포를 저항 상태로 유지하는 마스터 조절자 역할을 한다는 것을 시사합니다. 특정 억제제로 HBO1을 표적함으로써 이 방어 체계를 해체하는 것이 가능합니다. 이 연구는 HBO1 억제제를 표준 화학요법과 함께 사용하는 것이 치료에 더 이상 반응하지 않는 유방암 환자들의 내성을 극복하는 실행 가능한 전략이 될 수 있음을 보여줍니다. 비록 이 연구가 세포 배양 및 동물 모델에서 수행되었고 인간에게 이 결과를 확인하기 위한 추가 작업이 필요하지만, 그 기전은 명확하고 유망한 길을 제시합니다. 이는 약물 저항성 암을 치료하는 새로운 방식, 즉 기존 약물의 용량을 더 강하게 공격하는 것이 아니라, 표준 요법이 다시 작동할 수 있도록 먼저 종양의 방어력을 무력화하는 방식으로 생각할 수 있게 해줍니다.