UniLingo3DMol: a unified 3D molecular language model for de novo and fragment-based drug design

إن البحث عن أدوية جديدة هو مهمة هائلة، غالباً ما تُشبه البحث عن إبرة محددة في كومة قش يتغير شكلها باستمرار. لعقود من الزمن، اعتمد العلماء على استراتيجيتين رئيسيتين لتصميم هذه الإبر. ينظر أحد النهجين إلى الشكل الكيميائي للجزيئات المعروفة بقدرتها على العمل بالفعل، مع تعديلها قليلاً لمعرفة ما إذا كانت ستصبح أفضل. أما النهج الآخر فينظر إلى الشكل ثلاثي الأبعاد لهدف المرض نفسه، مثل القفل، ويحاول تصميم مفتاح يناسب تجاويفه بدقة. وبينما يعد كلا الأسلوبين مفيدين، إلا أنهما كانا يُفصلان تقليدياً. وقد بدأ الذكاء الاصطناعي في المساعدة في كليهما، لكن معظم البرامج الحاسوبية متخصصة: فهي إما جيدة في تعديل المواد الكيميائية الموجودة أو جيدة في تصميم أشكال جديدة لقفل محدد، ولكن نادراً ما تنجح في القيام بالأمرين معاً. هذا الفصل يجبر الباحثين على تغيير الأدوات والعقليات، مما يبطئ عملية الاكتشاف ويمنع الحاسوب من فهم الصورة الكاملة لكيفية تفاعل الدواء مع هدف المرض.

لقد قدم فريق من الباحثين الآن نظاماً جديداً للذكاء الاصطناعي يسمى UniLingo3DMol يسد هذه الفجوة. فبدلاً من استخدام أدوات منفصلة لمراحل مختلفة من تصميم الأدوية، يستخدم هذا النظام لغة موحدة لوصف الجزيئات في ثلاثة أبعاد. يمكنه توليد مرشحات دوائية جديدة تماماً من الصفر، أو يمكنه أخذ قطعة محددة من دواء معروف وبناء جزيء جديد حولها، كل ذلك مع مراعاة الشكل المعقد ثلاثي الأبعاد لهدف المرض. اختبر الباحثون هذا النظام على أكثر من مائة هدف بيولوجي مختلف ووجدوا أنه يمكنه إنتاج جزيئات تشبه الأدوية وتناسب أهدافها بشكل أفضل وأكثر دقة من النماذج الحاسوبية الحالية. ولإثبات نجاحه في العالم الحقيقي، استخدم الفريق النظام لتصميم مثبط جديد لبروتين يسمى CBL-B، وهو بروتين يشارك في تنظيم الجهاز المناعي. وأظهر المركب الناتج نشاطاً قوياً في الاختبارات المختبرية، وعند دمجه مع جسم مضاد للعلاج المناعي، نجح في تقليص الأورام في الفئران بنسبة 76 بالمائة.

يكمن الابتكار الجوهري لهذا العمل في كيفية "رؤية" الحاسوب للجزيء. تصف الطرق التقليدية الجزيء غالباً كقائمة مسطحة من الذرات والروابط، مما يجعل من الصعب على الحاسوب فهم كيف سيبدو ذلك الجزيء في الفضاء ثلاثي الأبعاد عندما يحاول التوافق داخل البروتين. يستخدم النظام الجديد نهج التسلسل المزدوج؛ حيث يقوم بتفكيك الجزيء إلى قطع ذات معنى، مثل حلقات الذرات أو السلاسل الجانبية، ثم يصف كيفية اتصال تلك القطع ببعضها البعض باستخدام مجموعة من المؤشرات. يتيح هذا للحاسوب إعادة ترتيب ترتيب القطع دون كسر الجزيء، تماماً مثل خلط مجموعة من أوراق اللعب مع الحفاظ على الرموز سليمة. هذه المرونة حاسمة لأنها تسمح للنظام بالتعلم من نوعين مختلفين جداً من البيانات في آن واحد: المساحة الكيميائية الشاسعة لجميع الجزيئات الممكنة، والهياكل عالية الدقة للجزيئات المعروفة بالفعل بارتباطها بالبروتينات.

لتعليم النظام، بنى الباحثون قاعدة بيانات ضخمة تسمى RComplex، تحتوي على الملايين من معقدات البروتين والربيطة (protein-ligand complexes). قاموا بتنظيم هذه البيانات في ثلاثة مستويات من الثقة، تتراوح من الهياكل الأكثر تأكيداً، والتي تم تحديدها مباشرة بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية، إلى الهياكل الأقل تأكيداً التي تم التنبؤ بها بواسطة النمذجة الحاسوبية. تمت عملية التدريب في ثلاث مراحل: أولاً، تعلم النظام القواعد الأساسية للكيمياء وكيفية ترتيب الذرات في الفضاء باستخدام مكتبة تضم ثمانية ملايين جزيء افتراضي. بعد ذلك، تعلم كيفية تفاعل هذه الجزيئات مع جيوب البروتين، باستخدام البيانات الأقل تأكيداً ولكنها الوفيرة من قاعدة البيانات. وأخيراً، صقل فهمه باستخدام الهياكل التجريبية الأعلى جودة فقط. ضمن هذا النهج المتدرج أن النظام تعلم اللغة الأساسية للكيمياء قبل محاولة إتقان اللهجة المعقدة لارتباط البروتين.

قيم الباحثون النظام مقابل ستة نماذج أخرى رائدة للذكاء الاصطناعي باستخدام مجموعة قياسية مكونة من مائة واثنين من أهداف البروتين. تفوق النظام الجديد عليها جميعاً؛ فقد أنتج نسبة أعلى من الجزيئات التي تبدو كأدوية حقيقية، مما يعني أنها تمتلك التوازن الصحيح من الحجم والتعقيد والخصائص الكيميائية. والأهم من ذلك، أن الأشكال ثلاثية الأبعاد التي أنتجها كانت تتناسب مع أهداف البروتين بدقة أكبر. وعندما تحقق الباحثون مما إذا كانت الجزيئات المولدة يمكن أن تعيد إنتاج أنماط الارتباط للأدوية النشطة المعروفة، نجح النظام الجديد في أكثر من سبعين بالمائة من الحالات، وهي قفزة كبيرة مقارنة بنسبة النجاح التي كانت أقل من خمسة وثلاثين بالمائة في النماذج الأخرى. كما كان يعمل بشكل أسرع بكثير، حيث أنتج خمسمائة جزيء صالح في حوالي ثلاثين ثانية، بينما استغرقت النماذج الأخرى ما بين ثلاثة عشر دقيقة إلى أكثر من ثلاث ساعات للقيام بنفس المهمة.

ولإثبات أن هذا لم يكن مجرد تمرين حاسوبي، طبق الفريق النظام على تحدٍ محدد: تصميم مثبط لـ CBL-B. يعد هذا البروتين هدفاً جذاباً لعلاج السرطان بالمناعة لأنه يعمل كـ "كابح" للجهاز المناعي؛ وإيقافه قد يساعد الجسم على محاربة السرطان بشكل أكثر فعالية. بدأ الفريق بمثبط معروف مرتبط ببروتين CBL-B وطلب من النظام توليد جزيئات جديدة تحافظ على جزأين محددين من الدواء الأصلي وتغير الباقي لإيجاد ملاءمة أفضل. ولد النظام مئات الآلاف من المرشحين، التي تم تصفيتها لاحقاً إلى عدد قليل من الرؤى الواعدة. تم تصنيع أحد هذه المركبات، والذي أطلقوا عليه اسم Cmpd. 7، واختباره. أظهر نشاطاً قوياً في المختبر، وأكد هيكله البلوري أنه يرتبط بالبروتين تماماً كما تنبأ الحاسوب.

بناءً على هذا النجاح، استخدم الباحثون النظام مرة أخرى لتحسين المركب بشكل أكبر. احتفظوا بالأجزاء التي تعمل جيداً من Cmpd. 7 وطلبوا من النظام إعادة تصميم القسم المتبقي لتحسين تفاعله مع البروتين. نتج عن جولة التوليد هذه مرشح جديد، يسمى Cmpd. 20. عند اختباره في فئران مصابة بالأورام، أظهر Cmpd. 20 نشاطاً بمفرده، ولكن عند دمجه مع جسم مضاد قياسي من نوع PD-1، أدى إلى تقليل نمو الورم بنسبة 76 بالمائة. كما أظهر المركب ملف سلامة ملائماً في الاختبارات المبكرة، مع تثبيط منخفض لبعض إنزيمات الكبد التي غالباً ما تسبب تداخلات دوائية. لقد سلطت العملية برمتها، من التوليد الحاسوبي الأولي إلى اختبار الحيوانات النهائي، الضوء على كيفية تسريع المسار من فكرة رقمية إلى دواء محتمل.

استكشفت الدراسة أيضاً حدود التكنولوجيا الحالية. ورغم أن النظام فعال للغاية، إلا أنه يعتمد على صور ثابتة للبروتينات، والتي هي في الواقع مرنة وتتحرك في الجسم. لاحظ الباحثون أن الإصدارات المستقبلية يمكن أن تدمج حركة البروتينات لجعل التصميمات أكثر قوة. كما اقترحوا أنه يمكن تحسين النظام من خلال استرجاع قطع كيميائية محددة من قواعد بيانات خارجية في الوقت الفعلي، مما يسمح له بالتكيف مع الاكتشافات العلمية الجديدة دون الحاجة إلى إعادة تدريبه من الصفر. تشير هذه التحديثات المحتملة نحو مستقبل يعمل فيه الذكاء الاصطناعي كشريك مستمر في اكتشاف الأدوية، يتعلم باستمرار ويصقل تصميماته مع توفر بيانات جديدة.

يوحي نجاح UniLingo3DMol بأن مستقبل تصميم الأدوية قد لا يكمن في أدوات متخصصة لمهام محددة، بل في أنظمة موحدة يمكنها التعامل مع العملية بأكملها. ومن خلال تعليم الذكاء الاصطناعي التحدث بلغة تشمل كيمياء الجزيء وهندسة الهدف، خلق الباحثون أداة يمكنها التنقل في المشهد المعقد لاكتشاف الأدوية بكفاءة أكبر من أي وقت مضى. إن القدرة على توليد مرشحات دوائية عالية الجودة ثلاثية الأبعاد في ثوانٍ، والتحقق منها في الكائنات الحية، تمثل خطوة كبيرة للأمام في تطبيق الذكاء الاصطناعي على صحة الإنسان. ويظهر هذا العمل أنه عندما تُصمم النماذج الحاسوبية لمحاكاة الطريقة الشمولية التي يفكر بها الخبراء البشر في تصميم الأدوية، فإنها يمكن أن تنتج نتائج ليست سليمة نظرياً فحسب، بل فعالة عملياً أيضاً.