UniLingo3DMol: a unified 3D molecular language model for de novo and fragment-based drug design
यह शोध पत्र UniLingo3DMol को प्रस्तुत करता है, जो एक एकीकृत 3D आणविक भाषा मॉडल है जो एक नवीन प्रतिनिधित्व और बहु-चरणीय प्रशिक्षण रणनीति के माध्यम से 'डी नोवो' (de novo) और फ्रैगमेंट-आधारित ड्रग डिज़ाइन को एकीकृत करता है, तथा बेहतर प्रदर्शन, तेज़ इन्फरेंस (inference) और इन विवो (in vivo) प्रभावकारिता वाले शक्तिशाली CBL-B अवरोधकों की सफल पहचान प्राप्त करता है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। नीचे दिए गए पेपर की यह व्याख्या AI से तैयार की गई है। इसे लेखकों ने न तो लिखा है, न इसका समर्थन किया है। तकनीकी सटीकता के लिए मूल पेपर देखें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
नई दवाओं की खोज एक अत्यंत कठिन कार्य है, जिसकी तुलना अक्सर घास के ढेर में एक विशिष्ट सुई खोजने से की जाती है जो लगातार अपना आकार बदल रही हो। दशकों से, वैज्ञानिक इन सुइयों को डिजाइन करने के लिए दो मुख्य रणनीतियों पर भरोसा करते रहे हैं। एक दृष्टिकोण उन अणुओं के रासायनिक आकार को देखता है जो पहले से ही काम कर रहे हैं, और उनमें थोड़ा बदलाव करता है ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे बेहतर बनते हैं। दूसरा दृष्टिकोण स्वयं बीमारी के लक्ष्य (डिजीज टारगेट) के तीन-आयामी आकार को देखता है, जो एक ताले की तरह है, और एक ऐसी चाबी डिजाइन करने की कोशिश करता है जो उसके खांचों में पूरी तरह फिट बैठती हो। हालांकि दोनों विधियाँ उपयोगी हैं, लेकिन पारंपरिक रूप से उन्हें अलग रखा गया है। आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस (AI) दोनों में मदद करना शुरू कर चुका है, लेकिन अधिकांश कंप्यूटर प्रोग्राम विशिष्ट होते हैं: या तो वे मौजूदा रसायनों में सुधार करने में अच्छे होते हैं या किसी विशिष्ट ताले के लिए नए आकार डिजाइन करने में, लेकिन शायद ही कभी दोनों एक साथ। यह अलगाव शोधकर्ताओं को उपकरण और मानसिकता बदलने के लिए मजबूर करता है, जिससे खोज की प्रक्रिया धीमी हो जाती है और कंप्यूटर को इस बात की पूरी तस्वीर सीखने से रोका जाता है कि एक दवा बीमारी के लक्ष्य के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती है।
शोधकर्ताओं के एक दल ने अब एक नया आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस सिस्टम पेश किया है जिसे UniLingo3DMol कहा जाता है, जो इस अंतर को पाटता है। ड्रग डिजाइन के विभिन्न चरणों के लिए अलग-अलग उपकरणों का उपयोग करने के बजाय, यह प्रणाली अणुओं को तीन आयामों में वर्णित करने के लिए एक एकल, एकीकृत भाषा का उपयोग करती है। यह शून्य से पूरी तरह से नई दवा के उम्मीदवारों को उत्पन्न कर सकती है, या यह किसी ज्ञात दवा के एक विशिष्ट हिस्से को ले सकती है और लक्ष्य बीमारी के जटिल तीन-आयामी आकार को ध्यान में रखते हुए एक नया अणु बना सकती है। शोधकर्ताओं ने इस प्रणाली का परीक्षण एक सौ से अधिक विभिन्न जैविक लक्ष्यों पर किया और पाया कि यह मौजूदा कंप्यूटर मॉडलों की तुलना में उनके लक्ष्यों में बेहतर और अधिक सटीक रूप से फिट होने वाले 'ड्रग-लाइक' (दवा जैसे) अणु उत्पन्न कर सकती है। यह साबित करने के लिए कि यह वास्तविक दुनिया में काम करता है, टीम ने CBL-B नामक प्रोटीन के लिए एक नया अवरोधक (इनहिबिटर) डिजाइन करने के लिए इस प्रणाली का उपयोग किया, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को विनियमित करने में शामिल है। परिणामी यौगिक ने प्रयोगशाला परीक्षणों में मजबूत गतिविधि दिखाई और, एक मौजूदा इम्यूनोथेरेपी एंटीबॉडी के साथ मिलकर, चूहों में ट्यूमर को 76 प्रतिशत तक सफलतापूर्वक सिकोड़ दिया।
इस कार्य का मुख्य नवाचार यह है कि कंप्यूटर अणु को कैसे "देखता" है। पारंपरिक तरीके अक्सर एक अणु को परमाणुओं और बंधों (बॉन्ड्स) की एक सपाट सूची के रूप में वर्णित करते हैं, जिससे कंप्यूटर के लिए यह समझना मुश्किल हो जाता है कि जब वह प्रोटीन में फिट होने की कोशिश करता है, तो वह अणु तीन-आयामी स्थान में कैसा दिखेगा। नई प्रणाली एक 'डुअल-सीक्वेंस' दृष्टिकोण का उपयोग करती है। यह एक अणु को सार्थक टुकड़ों, जैसे परमाणुओं के छल्ले या साइड चेन में विभाजित करती है, और फिर यह वर्णन करती है कि वे टुकड़े एक-दूसरे से कैसे जुड़ते हैं, जिसमें पॉइंटर्स का एक सेट उपयोग किया जाता है। यह कंप्यूटर को अणुओं के क्रम को बिना अणु को तोड़े पुनर्व्यवस्थित करने की अनुमति देता है, ठीक वैसे ही जैसे ताश के पत्तों को उनके सूट को बरकरार रखते हुए फेंटना। यह लचीलापन महत्वपूर्ण है क्योंकि यह प्रणाली को एक साथ दो बहुत ही अलग प्रकार के डेटा से सीखने की अनुमति देता है: सभी संभावित अणुओं का विशाल रासायनिक स्थान, और प्रोटीन से जुड़ने वाले ज्ञात अणुओं की विशिष्ट, उच्च-रिज़ॉल्यूशन संरचनाएं।
इस प्रणाली को सिखाने के लिए, शोधकर्ताओं ने RComplex नामक एक विशाल डेटाबेस बनाया, जिसमें लाखों प्रोटीन-लिगैंड कॉम्प्लेक्स शामिल हैं। उन्होंने इस डेटा को विश्वास के तीन स्तरों में व्यवस्थित किया, जिसमें सबसे निश्चित संरचनाओं (जो सीधे एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा निर्धारित की गई थीं) से लेकर कम निश्चित संरचनाओं (जो कंप्यूटर डॉकिंग द्वारा अनुमानित की गई थीं) तक का विस्तार था। प्रशिक्षण प्रक्रिया तीन चरणों में हुई। पहले, प्रणाली ने रसायन विज्ञान के बुनियादी नियमों और परमाणु अंतरिक्ष में कैसे व्यवस्थित होते हैं, इसे आठ मिलियन आभासी अणुओं के पुस्तकालय का उपयोग करके सीखा। इसके बाद, इसने सीखा कि ये अणु प्रोटीन पॉकेट्स के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, जिसके लिए डेटाबेस के कम निश्चित लेकिन प्रचुर डेटा का उपयोग किया गया। अंत में, इसने केवल उच्चतम गुणवत्ता वाली प्रयोगात्मक संरचनाओं का उपयोग करके अपनी समझ को परिष्कृत किया। इस चरण-दर-चरण दृष्टिकोण ने यह सुनिश्चित किया कि प्रणाली ने प्रोटीन बाइंडिंग की जटिल बोली में महारत हासिल करने से पहले रसायन विज्ञान की मौलिक भाषा सीखी।
शोधकर्ताओं ने एक सौ दो प्रोटीन लक्ष्यों के मानक सेट का उपयोग करके छह अन्य अग्रणी आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस मॉडलों के विरुद्ध इस प्रणाली का मूल्यांकन किया। नई प्रणाली ने उन सभी को पछाड़ दिया। इसने उच्च प्रतिशत में ऐसे अणु उत्पन्न किए जो वास्तविक दवाओं की तरह दिखते थे, जिसका अर्थ है कि उनमें आकार, जटिलता और रासायनिक गुणों का सही संतुलन था। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि इसके द्वारा बनाए गए तीन-आयामी आकार प्रोटीन लक्ष्यों में अधिक सटीकता के साथ फिट बैठते हैं। जब शोधकर्ताओं ने जांच की कि क्या उत्पन्न अणु ज्ञात सक्रिय दवाओं के बाइंडिंग पैटर्न को दोहरा सकते हैं, तो नई प्रणाली ने सत्तर प्रतिशत से अधिक मामलों में सफलता प्राप्त की, जो अन्य मॉडलों की तीस प्रतिशत से कम की सफलता दर से एक महत्वपूर्ण उछाल है। यह बहुत तेजी से भी काम करता था, लगभग तीस सेकंड में पांच सौ वैध अणु उत्पन्न करता है, जबकि अन्य मॉडलों को समान कार्य करने में तेरह मिनट से लेकर तीन घंटे से अधिक का समय लगता था।
यह प्रदर्शित करने के लिए कि यह केवल एक कंप्यूटर अभ्यास नहीं था, टीम ने एक विशिष्ट चुनौती को लागू किया: CBL-B के लिए एक अवरोधक डिजाइन करना। यह प्रोटीन कैंसर इम्यूनोथेरेपी के लिए एक आकर्षक लक्ष्य है क्योंकि यह प्रतिरक्षा प्रणाली पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है; इसे बंद करने से शरीर कैंसर से अधिक प्रभावी ढंग से लड़ने में मदद मिल सकती है। टीम ने CBL-B प्रोटीन से बंधे एक ज्ञात अवरोधक से शुरुआत की और प्रणाली से नए अणु उत्पन्न करने के लिए कहा जो मूल दवा के दो विशिष्ट हिस्सों को बनाए रखें लेकिन बेहतर फिट खोजने के लिए बाकी हिस्से को बदल दें। प्रणाली ने सैकड़ों हजारों उम्मीदवार उत्पन्न किए, जिन्हें बाद में कुछ आशाजनक लीड्स में फ़िल्टर किया गया। इनमें से एक यौगिक, जिसे उन्होंने Cmpd. 7 नाम दिया, का संश्लेषण किया गया और परीक्षण किया गया। इसने प्रयोगशाला में मजबूत गतिविधि दिखाई, और इसकी क्रिस्टल संरचना ने पुष्टि की कि यह प्रोटीन के साथ ठीक उसी तरह से बंधा है जैसा कि कंप्यूटर ने भविष्यवाणी की थी।
इस सफलता पर आगे बढ़ते हुए, शोधकर्ताओं ने यौगिक को और अधिक अनुकूलित करने के लिए फिर से प्रणाली का उपयोग किया। उन्होंने Cmpd. 7 के उन हिस्सों को बनाए रखा जो अच्छी तरह से काम कर रहे थे और प्रणाली से शेष भाग को फिर से डिजाइन करने के लिए कहा ताकि प्रोटीन के साथ इसकी परस्पर क्रिया में सुधार किया जा सके। पीढ़ी के इस दौर ने एक नया लीड, Cmpd. 20 उत्पन्न किया। चूहों में ट्यूमर के साथ परीक्षण करने पर, Cmpd. 20 ने अकेले कुछ गतिविधि दिखाई, लेकिन जब इसे एक मानक PD-1 एंटीबॉडी के साथ मिलाया गया, तो इसके परिणामस्वरूप ट्यूमर की वृद्धि में 76 प्रतिशत की कमी आई। यौगिक ने प्रारंभिक परीक्षणों में एक अनुकूल सुरक्षा प्रोफाइल भी दिखाया, जिसमें कुछ लिवर एंजाइमों का निम्न निषेध (inhibition) देखा गया जो अक्सर दवा के परस्पर प्रभाव का कारण बनते हैं। कंप्यूटर जनरेशन से लेकर अंतिम पशु परीक्षण तक की पूरी प्रक्रिया ने यह उजागर किया कि कैसे एक एकीकृत दृष्टिकोण डिजिटल विचार से संभावित औषधि तक के मार्ग को सुव्यवस्थित कर सकता है।
अध्ययन ने वर्तमान तकनीक की सीमाओं का भी पता लगाया। हालांकि प्रणाली अत्यधिक प्रभावी है, यह प्रोटीनों की स्थिर छवियों पर निर्भर करती है, जो वास्तव में लचीली होती हैं और शरीर में इधर-उधर घूमती रहती हैं। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि भविष्य के संस्करणों में डिजाइनों को और अधिक मजबूत बनाने के लिए प्रोटीन की गति को शामिल किया जा सकता है। उन्होंने यह भी सुझाव दिया कि प्रणाली को वास्तविक समय में बाहरी डेटाबेस से विशिष्ट रासायनिक अंशों (fragments) को प्राप्त करने के लिए सुधारा जा सकता है, जिससे इसे बिना फिर से प्रशिक्षित किए नए वैज्ञानिक निष्कर्षों के अनुकूल बनाया जा सके। ये संभावित अपग्रेड इस ओर संकेत करते हैं कि भविष्य में आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस दवा खोज में एक निरंतर भागीदार के रूपas कार्य करेगा, जो नए डेटा के उपलब्ध होने पर अपने डिजाइनों को लगातार सीखता और परिष्कृत करता रहेगा।
UniLingo3DMol की सफलता यह सुझाव देती है कि दवा डिजाइन का भविष्य विशिष्ट कार्यों के लिए विशेष उपकरणों में नहीं, बल्कि एकीकृत प्रणालियों में निहित है जो पूरी प्रक्रिया को संभाल सकती हैं। आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस को एक ऐसी भाषा बोलने के लिए प्रशिक्षित करके जिसमें अणु के रसायन विज्ञान और लक्ष्य की ज्यामिति दोनों शामिल हैं, शोधकर्ताओं ने एक ऐसा उपकरण बनाया है जो दवा खोज के जटिल परिदृश्य में पहले से कहीं अधिक कुशलता से नेविगेट कर सकता है। उच्च-गुणवत्ता वाले, तीन-आयामी ड्रग उम्मीदवारों को सेकंडों में उत्पन्न करने और जीवित जीवों में उन्हें मान्य करने की क्षमता, मानव स्वास्थ्य के अनुप्रयोग में आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस के उपयोग की दिशा में एक महत्वपूर्ण कदम है। यह कार्य प्रदर्शित करता है कि जब कंप्यूटर मॉडल मानव विशेषज्ञों के समग्र तरीके (होलिस्टिक वे) की नकल करने के लिए डिज़ाइन किए जाते हैं, तो वे ऐसे परिणाम दे सकते हैं जो न केवल सैद्धांतिक रूप से सुदृढ़ हैं बल्कि व्यावहारिक रूप से भी प्रभावी हैं।
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