UniLingo3DMol: a unified 3D molecular language model for de novo and fragment-based drug design

La recherche de nouveaux médicaments est une tâche monumentale, souvent comparée à la recherche d'une aiguille spécifique dans une botte de foin qui change constamment de forme. Pendant des décennies, les scientifiques se sont appuyés sur deux stratégies principales pour concevoir ces aiguilles. Une approche consiste à observer la forme chimique de molécules déjà connues pour leur efficacité, en les modifiant légèrement pour voir si elles deviennent meilleures. L'autre approche examine la forme tridimensionnelle de la cible de la maladie elle-même, comme une serrure, et tente de concevoir une clé qui s'insère parfaitement dans ses creux. Bien que les deux méthodes soient utiles, elles ont traditionnellement été maintenues séparées. L'intelligence artificielle a commencé à aider pour les deux, mais la plupart des programmes informatiques sont spécialisés : ils sont soit doués pour modifier des produits chimiques existants, soit doués pour concere de nouvelles formes pour une serrure spécifique, mais rarement les deux en même temps. Cette séparation force les chercheurs à changer d'outils et d'état d'esprit, ralentissant le processus de découverte et empêissant l'ordinateur d'apprendre l'image complète de la façon dont un médicament interagit avec une cible de maladie.

Une équipe de chercheurs a maintenant introduit un nouveau système d'intelligence artificielle appelé UniLingo3DMol qui comble ce fossé. Au lieu d'utiliser des outils distincts pour différentes étapes de la conception de médicaments, ce système utilise un langage unique et unifié pour décrire les molécules en trois dimensions. Il peut générer des candidats médicaments entièrement nouveaux à partir de rien, ou il peut prendre une partie spécifique d'un médicament connu et construire une nouvelle molécule autour d'elle, tout en gardant à l'esprit la forme tridimensionnelle complexe de la cible de la maladie. Les chercheurs ont testé ce système sur plus de cent cibles biologiques différentes et ont constaté qu'il pouvait produire des molécules de type médicament qui s'adaptaient mieux et plus précisément à leurs cibles que les modèles informatiques existants. Pour prouver que cela fonctionnait dans le monde réel, l'équipe a utilisé le système pour concevoir un nouvel inhibiteur pour une protéine appelée CBL-B, qui intervient dans la régulation du système immunitaire. Le composé résultant a montré une forte activité lors de tests en laboratoire et, combiné à un anticorps d'immunothérapie existant, a réussi à réduire les tumeurs chez les souris de 76 pour cent.

L'innovation fondamentale de ce travail réside dans la façon dont l'ordinateur « voit » une molécule. Les méthodes traditionnelles décrivent souvent une molécule comme une liste plate d'atomes et de liaisons, ce qui rend difficile pour l'ordinateur de comprendre l'aspect de cette molécule dans l'espace tridimensionnel lorsqu'elle tente de s'insérer dans une protéine. Le nouveau système utilise une approche à double séquence. Il décompose une molécule en morceaux significatifs, comme des anneaux d'atomes ou des chaînes latérales, puis décrit comment ces morceaux se connectent entre eux à l'aide d'un ensemble de pointeurs. Cela permet à l'ordinateur de réorganiser l'ordre des morceaux sans briser la molécule, un peu comme si l'on mélangeait un jeu de cartes tout en gardant les enseignes intactes. Cette flexibilité est cruciale car elle permet au système d'apprendre de deux types de données très différents à la fois : l'immense espace chimique de toutes les molécules possibles, et les structures de haute résolution spécifiques des molécules déjà connues pour se lier aux protéines.

Pour enseigner au système, les chercheurs ont construit une base de données massive appelée RComplex, contenant des millions de complexes protéine-ligand. Ils ont organisé ces données en trois niveaux de confiance, allant des structures les plus certaines, déterminées directement par cristallographie aux rayons X, aux structures moins certaines, prédites par amarrage informatique (docking). Le processus d'apprentissage s'est déroulé en trois étapes. D'abord, le système a appris les règles de base de la chimie et la façon dont les atomes s'organisent dans l'espace en utilisant une bibliothèque de huit millions de molécules virtuelles. Ensuite, il a appris comment ces molécules interagissent avec les poches protéiques, en utilisant les données moins certaines mais abondantes de la base de données. Enfin, il a affiné sa compréhension en utilisant uniquement les structures expérimentales de la plus haute qualité. Cette approche étape par étape a permis au système d'apprendre le langage fondamental de la chimie avant de tenter de maîtriser le dialecte complexe de la liaison protéique.

Les chercheurs ont évalué le système par rapport à six autres modèles d'intelligence artificielle de pointe en utilisant un ensemble standard de cent deux cibles protéiques. Le nouveau système les a tous surpassés. Il a généré un pourcentage plus élevé de molécules ressemblant à de vrais médicaments, ce qui signifie qu'elles possédaient le bon équilibre de taille, de complexité et de propriétés chimiques. Plus important encore, les formes tridimensionnelles qu'il a produites s'inséraient dans les cibles protéiques avec une plus grande précision. Lorsque les chercheurs ont vérifié si les molécules générées pouvaient reproduire les modes de liaison des médicaments actifs connus, le nouveau système a réussi dans plus de soixante-dix pour cent des cas, un bond significatif par rapport au taux de réussite de moins de trente-cinq pour cent des autres modèles. Il fonctionnait également beaucoup plus rapidement, générant cinq cents molécules valides en environ trente secondes, tandis que les autres modèles mettaient de treize minutes à plus de trois heures pour accomplir la même tâche.

Pour démontrer qu'il ne s'agissait pas seulement d'un exercice informatique, l'équipe a appliqué le système à un défi spécifique : la conception d'un inhibiteur pour CBL-B. Cette protéine est une cible attrayante pour l'immunothérapie du cancer car elle agit comme un frein sur le système immunitaire ; la désactiver pourrait aider le corps à combattre le cancer plus efficacement. L'équipe est partie d'un inhibiteur connu lié à la protéine CBL-B et a demandé au système de générer de nouvelles molécules qui conservent deux parties spécifiques du médicament original tout en changeant le reste pour trouver une meilleure adéquation. Le système a généré des centaines de milliers de candidats, qui ont ensuite été filtrés pour n'en garder que quelques pistes prometteuses. L'un de ces composés, nommé Cmpd. 7, a été synthétisé et testé. Il a montré une forte activité en laboratoire, et sa structure cristalline a confirmé qu'il se liait à la protéine exactement comme l'ordinateur l'avait prédit.

S'appuyant sur ce succès, les chercheurs ont utilisé à nouveau le système pour optimiser davantage le composé. Ils ont conservé les parties de Cmpd. 7 qui fonctionnaient bien et ont demandé au système de redessiner la section restante pour améliorer son interaction avec la protéine. Ce cycle de génération a produit un nouveau composé chef de file, le Cmpd. 20. Testé sur des souris porteuses de tumeurs, le Cmpd. 20 a montré une certaine activité seul, mais lorsqu'il était combiné à un anticorps PD-1 standard, il a entraîné une réduction de 76 pour cent de la croissance tumorale. Le composé a également présenté un profil de sécurité favorable lors des premiers tests, avec une faible inhibition de certaines enzymes hépatiques qui causent souvent des interactions médicamenteuses. L'ensemble du processus, de la génération informatique initiale aux tests finaux sur l'animal, a mis en évidence comment une approche unifiée peut rationaliser le passage d'une idée numérique à un médicament potentiel.

L'étude a également exploré les limites de la technologie actuelle. Bien que le système soit très efficace, il repose sur des images statiques de protéines qui sont, en réalité, flexibles et se déplacent dans le corps. Les chercheurs ont noté que les versions futures pourraient incorporer le mouvement des protéines pour rendre les conceptions encore plus robustes. Ils ont également suggéré que le système pourrait être amélioré en récupérant des fragments chimiques spécifiques à partir de bases de données externes en temps réel, permettant ainsi de s'adapter aux nouvelles découvertes scientifiques sans avoir besoin d'être réentraîné de zéro. Ces améliorations potentielles pointent vers un avenir où l'intelligence artificielle agit comme un partenaire continu dans la découverte de médicaments, apprenant et affinant constamment ses conceptions à mesure que de nouvelles données deviennent disponibles.

Le succès de UniLingo3DMol suggère que l'avenir de la conception de médicaments ne réside peut-être pas dans des outils spécialisés pour des tâches spécifiques, mais dans des systèmes unifiés capables de gérer l'ensemble du processus. En apprenant à l'intelligence artificielle à parler un langage qui englobe à la fois la chimie de la molécule et la géométrie de la cible, les chercheurs ont créé un outil capable de naviguer dans le paysage complexe de la découverte de médicaments plus efficacement que jamais. La capacité de générer des candidats médicaments tridimensionnels de haute qualité en quelques secondes, et de les valider dans des organismes vivants, marque une étape importante dans l'application de l'intelligence artificielle à la santé humaine. Ce travail démontre que lorsque les modèles informatiques sont conçus pour imiter la façon holistique dont les experts humains abordent la conception de médicaments, ils peuvent produire des résultats qui sont non seulement théoriquement solides, mais aussi pratiquement efficaces.