UniLingo3DMol: a unified 3D molecular language model for de novo and fragment-based drug design

La ricerca di nuovi medicinali è un compito monumentale, spesso paragonato al trovare un ago specifico in un pagliaio che cambia costantemente forma. Per decenni, gli scienziati si sono affidati a due strategie principali per progettare questi aghi. Un approccio osserva la forma chimica di molecole che sono già note per funzionare, apportando piccole modifiche per vedere se diventano migliori. L'altro approccio osserva la forma tridimensionale del bersaglio della malattia stessa, come una serratura, e cerca di progettare una chiave che si incastri perfettamente nelle sue cavità. Sebbene entrambi i metodi siano utili, tradizionalmente sono stati mantenuti separati. L'intelligenza artificiale ha iniziato ad aiutare in entrambi i casi, ma la maggior parte dei programmi informatici è specializzata: sono o bravi a modificare l'esistente chimico o bravi a progettare nuove forme per una specifica serratura, ma raramente entrambe le cose contemporaneamente. Questa separazione costringe i ricercatori a cambiare strumenti e mentalità, rallentando il processo di scoperta e impedendo al computer di apprendere il quadro completo di come un farmaco interagisce con un bersaglio della malattia.

Un team di ricercatori ha introdotto un nuovo sistema di intelligenza artificiale chiamato UniLingo3DMol che colma questa lacuna. Invece di utilizzare strumenti separati per diverse fasi della progettazione di un farmaco, questo sistema utilizza un unico linguaggio unificato per descrivere le molecole in tre dimensioni. Può generare candidati farmaceutici interamente nuovi partendo da zero, oppure può prendere un pezzo specifico di un farmaco noto e costruire una nuova molecola attorno ad esso, tenendo sempre presente la complessa forma tridimensionale del bersaglio della malattia. I ricercatori hanno testato questo sistema su oltre cento diversi bersagli biologici e hanno scoperto che poteva produrre molecole simili a farmaci che si adattavano ai loro bersagli meglio e con maggiore precisione rispetto ai modelli informatici esistenti. Per dimostrare che funzionava nel mondo reale, il team ha utilizzato il sistema per progettare un nuovo inibitore per una proteina chiamata CBL-B, coinvolta nella regolazione del sistema immunitario. Il composto risultante ha mostrato una forte attività nei test di laboratorio e, combinato con un esistente anticorpo immunoterapico, ha ridotto con successo i tumori nei topi del 76 percento.

L'innovazione centrale di questo lavoro risiede nel modo in cui il computer "vede" una molecola. I metodi tradizionali spesso descrivono una molecola come un elenco piatto di atomi e legami, il che rende difficile per il computer capire come quella molecola apparirebbe nello spazio tridimensionale quando tenta di incastrarsi in una proteina. Il nuovo sistema utilizza un approccio a doppia sequenza. Scompone una molecola in frammenti significativi, come anelli di atomi o catene laterali, e poi descrive come questi frammenti si connettono tra loro utilizzando un insieme di puntatori. Ciò consente al computer di riorganizzare l'ordine dei frammenti senza rompere la molecola, molto simile allo mescolare un mazzo di carte mantenendo intatti i semi. Questa flessibilità è cruciala perché permette al sistema di apprendere da due tipi di dati molto diversi contemporaneamente: il vasto spazio chimico di tutte le possibili molecole e le strutture specifiche ad alta risoluzione delle molecole che sono già note per legarsi alle proteine.

Per istruire il sistema, i ricercatori hanno costruito un enorme database chiamato RComplex, contenente milioni di complessi proteina-ligando. Hanno organizzato questi dati in tre livelli di confidenza, che vanno dalle strutture più certe, determinate direttamente dalla cristallografia a raggi X, a quelle meno certe, predette dal docking informatico. Il processo di addestramento è avvenuto in tre fasi. Per prima cosa, il sistema ha imparato le regole base della chimica e come gli atomi si dispongono nello spazio utilizzando una libreria di otto milioni di molecole virtuali. Successivamente, ha imparato come queste molecole interagiscono con le tasche proteiche, utilizzando i dati meno certi ma abbondanti del database. Infine, ha raffinato la sua comprensione utilizzando solo le strutture sperimentali di più alta qualità. Questo approccio passo dopo passo ha garantito che il sistema apprendesse il linguaggio fondamentale della chimica prima di cercare di padroneggiare il complesso dialetto del legame proteico.

I ricercatori hanno valutato il sistema confrontandolo con altri sei modelli di intelligenza artificiale leader, utilizzando un set standard di centodieci bersagli proteici. Il nuovo sistema è risultato superiore a tutti gli altri. Ha generato una percentuale più alta di molecole che sembravano farmaci reali, il che significa che avevano il giusto equilibrio di dimensione, complessità e proprietà chimiche. Ancora più importante, le forme tridimensionali che ha prodotto si incastravano nei bersagli proteici con maggiore precisione. Quando i ricercatori hanno controllato se le molecole generate potessero riprodurre i modelli di legame degli altri farmaci attivi, il nuovo sistema ha avuto successo in più del settanta percento dei casi, un salto significativo rispetto alla percentuale di successo inferiore al trentacinque percento degli altri modelli. Ha anche lavorato molto più velocemente, generando cinquecento molecole valide in circa trenta secondi, mentre gli altri modelli impiegavano da tredici minuti a oltre tre ore per svolgere lo stesso compito.

Per dimostrare che questo non fosse solo un esercizio informatico, il team ha applicato il sistema a una sfida specifica: progettare un inibitore per CBL-B. Questa proteina è un bersaglio attraente per l'immunoterapia del cancro perché agisce come un freno sul sistema immunitario; disattivarlo potrebbe aiutare il corpo a combattere il cancro in modo più efficace. Il team è partito da un noto inibitore legato alla proteina CBL-B e ha chiesto al sistema di generare nuove molecole che mantenessero due parti specifiche del farmaco originale, cambiando però il resto per trovare un adattamento migliore. Il sistema ha generato centinaia di migliaia di candidati, che sono stati poi filtrati fino a ottenere alcuni lead promettenti. Uno di questi, un composto che hanno chiamato Cmpd. 7, è stato sintetizzato e testato. Ha mostrato una forte attività in laboratorio e la sua struttura cristallina ha confermato che si legava alla proteina esattamente come previsto dal computer.

Costruendo su questo successo, i ricercatori hanno utilizzato nuovamente il sistema per ottimizzare ulteriormente il composto. Hanno mantenuto le parti di Cmpd. 7 che funzionavano bene e hanno chiesto al sistema di riprogettare la sezione rimanente per migliorare l'interazione con la proteina. Questo giro di generazione ha prodotto un nuovo lead, Cmpd. 20. Testato nei topi con tumori, Cmpd. 20 da solo ha mostrato una certa attività, ma combinato con un anticorpo standard anti-PD-1, ha portato a una riduzione della crescita tumorale del 76 percento. Il composto ha anche mostrato un profilo di sicurezza favorevole nei primi test, con una bassa inibizione di certi enzimi epatici che spesso causano interazioni farmacologiche. L'intero processo, dalla generazione informatica iniziale ai test finali sugli animali, ha evidenziato come un approccio unificato possa snellire il percorso da un'idea digitale a un potenziale medicinale.

Lo studio ha esplorato anche i limiti dell'attuale tecnologia. Sebbene il sistema sia altamente efficace, esso si basa su immagini statiche delle proteine, che sono invece flessibili e si muovono nel corpo. I ricercatori hanno osservato che le versioni future potrebbero incorporare il movimento delle proteine per rendere i design ancora più robusti. Hanno inoltre suggerito che il sistema potrebbe essere migliorato recuperando frammenti chimici specifici da database esterni in tempo reale, permettendogli di adattarsi a nuove scoperte scientifiche senza dover essere riaddestrato da zero. Questi potenziali aggiornamenti indicano un futuro in cui l'intelligenza artificiale agisce come un partner continuo nella scoperta di farmaci, imparando e perfezionando costantemente i propri design man mano che nuovi dati diventano disponibili.

Il successo di UniLingo3DMol suggerisce che il futuro della progettazione di farmaci potrebbe non risiedere in strumenti specializzati per compiti specifici, ma in sistemi unificati in grado di gestire l'intero processo. Insegnando all'intelligenza artificiale a parlare un linguaggio che comprenda sia la chimica della molecola che la geometria del bersaglio, i ricercatori hanno creato uno strumento in grado di navigare nel complesso panorama della scoperta di farmaci in modo più efficiente che mai. La capacità di generare candidati farmaceutici tridimensionali di alta qualità in pochi secondi, e di validarli in organismi viventi, segna un passo avanti significativo nell'applicazione dell'intelligenza artificiale alla salute umana. Il lavoro dimostra che quando i modelli informatici sono progettati per imitare il modo olistico in cui gli esperti umani pensano alla progettazione di farmaci, possono produrre risultati che non sono solo teoricamente solidi, ma praticamente efficaci.