UniLingo3DMol: a unified 3D molecular language model for de novo and fragment-based drug design

De zoektocht naar nieuwe medicijnen is een monumentale taak, die vaak wordt vergeleken met het vinden van een specifieke naald in een hooiberg die voortdurend van vorm verandert. Decennialang hebben wetenschappers vertrouwd op twee hoofdstrategieën om deze naalden te ontwerpen. Eén benadering kijkt naar de chemische vorm van moleculen die al bekend zijn als werkend, waarbij ze deze licht aanpassen om te zien of ze beter worden. De andere benadering kijkt naar de driedimensionale vorm van het ziekte-doelwit zelf, zoals een slot, en probeert een sleutel te ontwerpen die er perfect in past. Hoewel beide methoden nuttig zijn, zijn ze traditioneel gescheiden gehouden. Kunstmatige intelligentie is begonnen met het helpen bij beide, maar de meeste computerprogramma's zijn gespecialiseerd: ze zijn ofwel goed in het aanpassen van bestaande chemicaliën, of goed in het ontwerpen van nieuwe vormen voor een specifiek slot, maar zelden beide tegelijkertijd. Deze scheiding dwingt onderzoekers om van gereedschap en mentaliteit te wisselen, wat het ontdekkingsproces vertraagt en voorkomt dat de computer het volledige beeld leert van hoe een medicijn interageert met een ziekte-doelwit.

Een team van onderzoekers heeft nu een nieuw systeem voor kunstmatige intelligentie geïntroduceerd genaamd UniLingo3DMol, dat deze kloof overbrugt. In plaats van aparte tools te gebruiken voor verschillende stadia van medicijnontwerp, gebruikt dit systeem één enkele, verenigde taal om moleculen in drie dimensies te beschrijven. Het kan volledig nieuwe medicijnkandidaten vanaf nul genereren, of het kan een specifiek deel van een bekend medicijn nemen en een nieuw molecuul eromheen bouwen, terwijl het de complexe driedimensionale vorm van het ziekte-doelwit in gedachten houdt. De onderzoekers testten dit systeem op meer dan honderd verschillende biologische doelwitten en vonden dat het medicijn-achtige moleculen kon produceren die beter en nauwkeuriger in hun doelwitten pasten dan bestaande computermodellen. Om te bewijzen dat het in de echte wereld werkte, gebruikte het team het systeem om een nieuwe inhibitor te ontwerpen voor een eiwit genaamd CBL-B, dat betrokken is bij het reguleren van het immuunsysteem. De resulterende verbinding vertoonde sterke activiteit in laboratoriumtests en wist, in combinatie met een bestaand immunotherapie-antilichaam, tumoren in muizen met 76 procent te verkleinen.

De kerninnovatie van dit werk ligt in de manier waarop de computer een molecuul "ziet". Traditionele methoden beschrijven een molecuul vaak als een platte lijst van atomen en bindingen, wat het voor de computer moeilijk maakt om te begrijpen hoe dat molecuul er in de driedimensionale ruimte uit zou zien wanneer het in een eiwit probeert te passen. Het nieuwe systeem gebruikt een duale sequentie-aanpak. Het breekt een molecuul af in betekenisvolle stukken, zoals ringen van atomen of zijketens, en beschrijft vervolgens hoe die stukken met elkaar verbonden zijn met behulp van een set aanwijzers (pointers). Dit stelt de computer in staat om de volgorde van de stukken te herschikken zonder het molecuul te breken, vergelijkbaar met het schudden van een kaartspel terwijl de kleuren intact blijven. Deze flexibiliteit is cruciaal omdat het het systeem mogelijk maakt om tegelijkertijd te leren van twee zeer verschillende soorten gegevens: de enorme chemische ruimte van alle mogelijke moleculen, en de specifieke, hoog-resolutie structuren van moleculen die al bekend zijn om te binden aan eiwitten.

Om het systeem te onderwijzen, bouwden de onderzoekers een enorme database genaamd RComplex, die miljoenen eiwit-ligandcomplexen bevat. Ze organiseerden deze gegevens in drie niveaus van betrouwbaarheid, variërend van de meest zekere structuren, die direct door röntgencristallografie zijn bepaald, tot minder zekere structuren die door computerdocking zijn voorspeld. Het trainingsproces verliep in drie stadia. Eerst leerde het systeem de basisregels van de chemie en hoe atomen zich in de ruimte rangschikken met behulp van een bibliotheek van acht miljoen virtuele moleculen. Vervolgens leerde het hoe deze moleculen interageren met eiwitzakken, gebruikmakend van de minder zekere maar overvloedige gegevens uit de database. Ten slotte verfijnde het zijn begrip met behulp van alleen de hoogste kwaliteit experimentele structuren. Deze stapsgewijze aanpak zorgde ervoor dat het systeem de fundamentele taal van de chemie leerde voordat het probeerde het complexe dialect van eiwitbinding te beheersen.

De onderzoekers evalueerden het systeem tegen zes andere leidende AI-modellen met behulp van een standaard set van eenentwintig eiwitdoelwitten. Het nieuwe systeem presteerde beter dan hen allemaal. Het genereerde een hoger percentage moleculen die leken op echte medicijnen, wat betekent dat ze de juiste balans hadden in grootte, complexiteit en chemische eigenschappen. Belangrijker nog, de driedimensionale vormen die het produceerde, pasten met grotere precisie in de eiwitdoelwitten. Wanneer de onderzoekers controleerden of de gegenereerde moleculen de bindingspatronen van bekende actieve medicijnen konden reproduceren, slaagde het nieuwe systeem in meer dan zeventig procent van de gevallen, een aanzienlijke sprong ten op harte van het succespercentage van minder dan 35 procent van de andere modellen. Het werkte ook veel sneller; het genereerde vijfhonderd geldige moleculen in ongeveer dertig seconden, terwijl de andere modellen tussen de dertien minuten en meer dan drie uur nodig hadden voor dezelfde taak.

Om aan te tonen dat dit niet slechts een computeroefening was, paste het team het systeem toe op een specifieke uitdaging: het ontwerpen van een inhibitor voor CBL-B. Dit eiwit is een aantrekkelijk doelwit voor kankerimmunotherapie omdat het fungeert als een rem op het immuunsysteem; het uitzetten ervan zou het lichaam kunnen helpen effectiever tegen kanker te vechten. Het team begon met een bekende inhibitor die gebonden is aan het CBL-B-eiwit en vroeg het systeem om nieuwe moleculen te genereren die twee specifieke delen van het oorspronkelijke medicijn behielden, maar de rest veranderden om een betere pasvorm te vinden. Het systeem genereerde honderdduizenden kandidaten, die vervolgens werden gefilterd tot een paar veelbelovende leads. Een hiervan, een verbinding die zij Cmpd. 7 noemden, werd gesynthetiseerd en getest. Het vertoonde sterke activiteit in het lab, en de kristalstructuur bevestigde dat het precies bond aan het eiwit zoals de computer had voorspeld.

Bouwend op dit succes, gebruikten de onderzoekers het systeem opnieuw om de verbinding verder te optimaliseren. Ze behielden de delen van Cmpd. 7 die goed werkten en vroegen het systeem om het resterende deel te herontwerpen om de interactie met het eiwit te verbeteren. Deze ronde van generatie produceerde een nieuwe lead, Cmpd. 20. Bij testen in muizen met tumoren vertoonde Cmpd. 20 alleen enige activiteit, maar in combinatie met een standaard PD-1 antilichaam resulteerde het in een reductie van de tumorgroei met 76 procent. De verbinding vertoonde ook een gunstig veiligheidsprofiel in vroege tests, met een lage inhibitie van bepaalde leverenzymen die vaak voor medicijninteracties zorgen. Het gehele proces, van de initiële computergeneratie tot de uiteindelijke dierproeven, onderstreepte hoe een verenigde aanpak de weg van een digitaal idee naar een potentieel medicijn kan stroomlijnen.

De studie verkende ook de grenzen van de huidige technologie. Hoewel het systeem zeer effectief is, vertrouwt het op statische afbeeldingen van eiwitten, die in werkelijkheid flexibel zijn en bewegen in het lichaam. De onderzoekers merkten op dat toekomstige versies de beweging van eiwitten zouden kunnen integreren om de ontwerpen nog robuuster te maken. Ze suggereerden ook dat het systeem verbeterd zou kunnen worden door specifieke chemische fragmenten in realtime uit externe databases op te halen, waardoor het zich aan nieuwe wetenschappelijke ontdekkingen kan aanpassen zonder van begin af aan opnieuw getraind te hoeven worden. Deze potentiële upgrades wijzen op een toekomst waarin kunstmatige intelligentie fungeert als een continue partner in de ontdekking van medicijnen, die voortdurend leert en haar ontwerpen verfijnt naarmate er nieuwe gegevens beschikbaar komen.

Het succes van UniLingo3DMol suggereert dat de toekomst van medicijnontwerp wellicht niet ligt in gespecialiseerde tools voor specifieke taken, maar in verenigde systemen die het hele proces kunnen afhandelen. Door kunstmatige intelligentie te leren een taal te spreken die zowel de chemie van het molecuul als de geometrie van het doelwit omvat, hebben de onderzoekers een instrument gecreëerd dat de complexe landschappen van medicijnontwerp efficiënter dan ooit kan navigeren. Het vermogen om hoogwaardige, driedimensionale medicijnkandidaten in seconden te genereren, en deze te valideren in levende organismen, markeert een belangrijke stap voorwaarts in de toepassing van kunstmatige intelligentie voor de menselijke gezondheid. Het werk demonstreert dat wanneer computermodellen worden ontworpen om de holistische manier te imiteren waarop menselijke experts over medicijnontwerp denken, ze resultaten kunnen produceren die niet alleen theoretisch solide zijn, maar ook praktisch effectief.