Monocyte-Derived Macrophages Exhibit Differences in Inflammatory Gene Expression Based on Sex and Cannabis Use Pattern of the Donor: A Post-Hoc Analysis

إن الجهاز المناعي البشري عبارة عن شبكة واسعة ومعقدة من الخلايا التي تجوب الجسم، وتعمل باستمرار على مسح التهديدات وإدارة الالتهاب. ومن بين هذه الحراس توجد الخلايا البلعمية (الماكروفاج)، وهي خلايا كبيرة تعمل كمنظفات ورسل في آن واحد؛ فهي تبتلع الحطام والبكتيريا، لكنها تطلق أيضًا إشارات كيميائية يمكن أن تهدئ الإصابة أو، إذا تُركت دون رقابة، تسبب تورمًا مزمنًا يلحق الضرر بالأنسجة السليمة. وفي السنوات الأخيرة، أصبح العلماء مهتمين بشكل متزايد بكيفية سلوك هذه الخلايا بشكل مختلف بناءً على ما إذا كان الشخص قد وُلد ذكرًا أو أنثى. وهذه الاختلافات لا تتعلق بالهرمونات فحسب، بل يبدو أنها منسوجة في التعليمات الجينية ذاتها التي تخبر الخلايا بكيفية التفاعل. وفي الوقت نفسه، يستخدم الملايين من الناس القنب، وهو نبات يحتوي على مركبات يمكن أن تغير كيفية عمل الجهاز المناعي. وبينما نعلم أن القنب يمكن أن يغير الالتهاب، فإننا لا نفهم تمامًا ما إذا كان يغير الاستجابة المناعية لدى الرجال والنساء بنفس الطريقة. وهذا السؤال ملح للغاية، خاصة بالنسبة للأشخاص المتعايشين مع فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، حيث يستمر الالتهاب منخفض المستوى حتى عند السيطرة على الفيروس بواسطة الأدوية، مما يساهم في المشكلات الصحية طويلة الأمد.

لقد وضع فريق من الباحثين في جامعة كاليفورنيا سان دييغو هدفًا لاستكشاف هذا التقاطع بين الجنس، واستخدام القنب، ووظيفة المناعة. فقد ركزوا على الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة (monocytes)، وهي خلايا مناعية يتم استزراعها في المختبر من عينات دم تم التبرع بها من أشخاص مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ومن غير المصابين به. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت التعليمات الجينية داخل هذه الخلايا تختلف بين الرجال والنساء، وما إذا كانت هذه التعليمات تتغير بناءً على تاريخ استخدام المتبرع للقنب. وبشكل محدد، نظروا في نظامين رئيسيين داخل الخلايا: أحدهما يعمل مثل جرس الإنذار لتحفيز الالتهاب، والآخر يعمل مثل المكبح لمساعدة الخلية على العودة إلى حالة الهدوء. لقد أخذوا خلايا من متبرعين لم يستخدموا القنب قط، ومن أولئك الذين يستخدمونه بانتظام، ثم عرضوا الخلايا في المختبر لمحفزات التهابية ومركبات موجودة في القنب، وراقبوا بدقة كيف تستجيب جينات الخلايا.

بدأت الدراسة بفحص الخلايا قبل أي علاج، بحثًا عن اختلافات طبيعية بين الجنسين. ووجد الباحثون أن الخلايا من المتبرعات الإناث تحمل مستويات أساسية أعلى من التعليمات الجينية لاثنين من العلامات الالتهابية المحددة مقارنة بخلايا المتبرعين الذكور. أحد هذه العلامات، وهو بروتين يسمى TREM2، يساعد الخلية على إدارة الضرر والعودة إلى حالة مستقرة، بينما الآخر، IL-18، هو إشارة تعزز الالتهاب. أظهرت خلايا النساء حوالي 57 بالمائة أكثر من تعليمات TREM2 و53 بالمائة أكثر من تعليمات IL-18 مقارنة بخلايا الرجال. يشير هذا إلى أنه، حتى قبل أي محفز خارجي، فإن الخلايا المناعية لدى النساء مهيأة بمستوى مختلف قليلاً من الجاهزية والتنظيم عن الرجال. كما لاحظ الباحثون أن الخلايا من النساء أظهرت تباينًا أكبر بكثير من متبرع لآخر، مما يشير إلى أن الاستجابات المناعية لدى الإناث قد تكون أكثر تنوعًا أو حساسية للعوامل الفردية.

بعد ذلك، قدم الفريق مواد محددة إلى الخلايا ليروا كيف ستتفاعل. فقد أضافوا محفزًا التهابيًا معروفًا، إلى جانب مركبين رئيسيين موجودين في القنب: رباعا هيدرو كانابينول (THC)، المسؤول عن التأثيرات النفسية، وكانابيديول (CBD)، وهو غير مسكر. عندما تم تحفيز الخلايا، أظهر كل من الرجال والنساء ردود فعل قوية، لكن حجم الاستجابة اختلف. في الخلايا من المتبرعين الذكور، أدت مجموعة المحفز الالتهابي مع الكانابيديول إلى زيادة حادة بشكل خاص في إنتاج IL-1β، وهو إشارة التهابية قوية. يشير هذا إلى أنه عندما تكون الخلايا المناعية للرجال في حالة التهاب بالفعل، فإن وجود الكانابيديول قد يؤدي إلى تضخيم الإشارة بدلاً من تهدئتها، على الأقل في هذا الإعداد المختبري المحدد. كما استجابت الخلايا من المتبرعات الإناث للعلاجات، لكن نمط تفاعلها كان متميزًا، مما يوضح أن جنس المتبرع يشكل بشكل أساسي كيفية تفسير الخلية لهذه الإشارات الكيميائية وتفاعلها معها.

ثم نظر الباحثون في كيفية تأثير تاريخ استخدام القنب لدى المتبرع على الخلايا. فقد قارنوا بين الخلايا من أشخاص لم يستخدموا القنب قط وأولئك الذين يستخدمونه بانتظام. في المتبرعين الذكور، ارتبط تاريخ استخدام القنب بمستويات أقل من التعليمات الخاصة بنظام الإنذار الالتهابي والمستقبل المهدئ. جوهريًا، بدت الخلايا من الرجال الذين يستخدمون القنب وكأنها خفضت آلاتها الالتهابية الأساسية. ومع ذلك، لم ينطبق هذا النمط على النساء؛ ففي المتبرعات الإناث، لم يرتبط استخدام القنب بانخفاض مستويات هذه الجينات. بدلاً من ذلك، أظهرت النساء اللواتي يستخدمن القنب مستويات أعلى بكثير من إشارة الالتهاب IL-18 مقارنة بالرجال الذين يستخدمون القنب. يسلط هذا الاكتشاف الضوء على تباعد حاسم: يبدو أن نفس عادة استخدام القنب تعيد ضبط النظام المناعي في اتجاهات متعاكسة اعتمادًا على جنس المتبرع.

وكشفت الدراسة أيضًا أن التفاعل بين الالتهاب ومركبات القنب معقد ويعتمد على الجنس. فعندما عولجت الخلايا بمزيج من المحفز الالتهابي ومركبات القنب، لم تكن الاستجابة موحدة. على سبيل المثال، في المتبرعين الذكور الذين لا يستخدمون القنب، قلل الكانابيديول من إشارات الإنذار الالتهابية. ولكن في المتبرعين الذكور الذين كانوا مستخدمين منتظمين للقنب، اختفى تأثير التهدئة هذا، واستجابت الخلايا بشكل مختلف للمزيج. أما في المتبرعات الإناث، فقد تأثرت الاستجابة بشدة بما إذا كنّ مستخدمات أم لا، حيث حدثت أقوى الزيادات في الإشارات الالتهابية عند تعرض الخلايا لكل من المحفز الالتهابي والكانابيديول معًا. لاحظ الباحثون أن الخلايا من النساء أظهرت عمومًا رد فعل أكثر تباينًا واعتمادًا على السياق، بينما أظهرت الخلايا من الرجال أنماطًا أكثر اتساقًا، وإن كانت متميزة، من التثبيط أو التضخيم بناءً على تاريخهم مع القنب.

على الرغم من هذه الأنماط الواضحة، فقد كان الباحثون حذرين في الإشارة إلى حدود نتائجهم. فقد اعتمدت الدراسة على خلايا نمت في طبق مخبري، والتي قد لا تحاكي تمامًا كيفية سلوك هذه الخلايا داخل جسم الإنسان. بالإضافة إلى ذلك، كانت مجموعة المتبرعات الإناث المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية صغيرة جدًا، مما جعل من الصعب استخلاص استنتاجات حاسمة حول كيفية تفاعل الفيروس نفسه مع الجنس واستخدام القنب. كما لم تقم الدراسة بقياس مستويات الهرمونات مباشرة، لذا فبينما ترتبط الاختلافات بوضوح بالجنس البيولوجي، تظل الآليات الهرمونية الدقيقة التي تقود هذه الاختلافات مجرد فرضية لأبحاث مستقبلية. ويؤكد المؤلفون أن هذه النتائج تشير إلى وجود علاقة وليس إثباتًا لسبب ونتيجة نهائي، ويدعون إلى إجراء دراسات أكبر للتأكد مما إذا كانت هذه الاختلافات النوعية بين الجنسين ستصمد في المجتمع الأوسع.

في النهاية، يقدم هذا العمل صورة أوضح لكيفية أن الجهاز المناعي ليس آلة واحدة تناسب الجميع. فهو يظهر أن الجنس البيولوجي للشخص يؤثر على الإعدادات الأساسية لخلاياه المناعية وكيفية تفاعل هذه الخلايا مع المواد الشائعة مثل القنب. بالنسبة للرجال، بدا أن استخدام القنب يخفض بعض العلامات الالتهابية، بينما بالنسبة للنساء، بدا أنه يرفع علامات أخرى. تشير هذه الاختلافات إلى أنه عندما يفسر الأطباء أو الباحثون العلامات المناعية أو ينظرون في العلاجات التي تتضمن الكانابينويدات، فلا يمكنهم ببساطة تطبيق قاعدة واحدة على الجميع. إن جنس المريض مهم، وتاريخ استخدامه للمواد مهم بطريقة محددة لبيولوجيته الخاصة. ومع تقدم العلم، سيكون فهم هذه الفروق الدقيقة أمرًا ضروريًا لتطوير علاجات تعمل بفعالية للجميع، بغض النظر عما إذا كانوا ذكورًا أو إناثًا.