Monocyte-Derived Macrophages Exhibit Differences in Inflammatory Gene Expression Based on Sex and Cannabis Use Pattern of the Donor: A Post-Hoc Analysis

O sistema imunológico humano é uma rede vasta e intrincada de células que patrulham o corpo, constantemente monitorando ameaças e gerenciando a inflamação. Entre esses sentinelas estão os macrófagos, células grandes que atuam tanto como limpadores quanto como mensageiros. Eles engolem detritos e bactérias, mas também liberam sinais químicos que podem acalmar uma lesão ou, se deixados sem controle, causar um inchaço crônico que danifica o tecido saudável. Nos últimos anos, os cientistas têm se interessado cada vez mais em como essas células se comportam de maneira diferente dependendo de se vieram de uma pessoa designada como do sexo masculino ou feminino ao nascer. Essas diferenças não são apenas sobre hormônios; elas parecem estar tecidas nas próprias instruções genéticas que dizem às células como reagir. Ao mesmo tempo, milhões de pessoas usam cannabis, uma planta que contém compostos que podem alterar o funcionamento do sistema imunológico. Embora saibamos que a cannabis pode mudar a inflamação, não entendemos totalmente se ela muda a resposta imune em homens e mulheres da mesma forma. Esta questão é particularmente urgente para pessoas que vivem com HIV, onde, mesmo quando o vírus é controlado por medicação, a inflamação de baixo nível frequentemente persiste, contribuindo para problemas de saúde a longo prazo.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego propôs-se a explorar esta interseção de sexo, uso de cannabis e função imune. Eles focaram em macrófagos derivados de monócitos, que são células imunológicas cultivadas em laboratório a partir de amostras de sangue doadas por pessoas com e sem HIV. Os pesquisadores queriam ver se as instruções genéticas dentro dessas células diferiam entre homens e mulheres, e se essas instruções mudavam com base no histórico de uso de cannabis do doador. Especificamente, eles observaram dois sistemas fundamentais dentro das células: um que atua como um alarme para desencadear a inflamação, e outro que atua como um freio para ajudar a célula a retornar a um estado de calma. Eles pegaram células de doadores que nunca usaram cannabis e daqueles que a utilizavam regularmente, expondo as células em laboratório a gatilhos inflamatórios e a compostos encontrados na cannabis, observando atentamente como os genes das células respondiam.

O estudo começou examinando as células antes de qualquer tratamento, procurando por diferenças naturais entre os sexos. Os pesquisadores descobriram que as células de doadoras do sexo feminino carregavam níveis basais mais altos de instruções genéticas para dois marcadores inflamatórios específicos em comparação com as células de doadores do sexo masculino. Um desses marcadores, uma proteína chamada TREM2, ajuda a célula a gerenciar danos e retornar a um estado estável, enquanto o outro, o IL-18, é um sinal que promove a inflamação. As células de mulheres apresentaram cerca de 57 por cento a mais de instruções de TREM2 e 53 por cento a mais de instruções de IL-18 do que as células de homens. Isso sugere que, mesmo antes de qualquer gatilho externo, as células imunes das mulheres estão configuradas para um nível de prontidão e regulação ligeiramente diferente do das mulheres. Os pesquisadores também observaram que as células das mulheres mostravam muito mais variação de um doador para outro, sugerindo que as respostas imunes femininas podem ser mais diversas ou sensíveis a fatores individuais.

Em seguida, a equipe introduziu substâncias específicas nas células para ver como elas reagiam. Eles adicionaram um gatilho inflamatório conhecido, junto com dois principais compostos encontrados na cannabis: o tetrahidrocannabinol, responsável pelos efeitos psicotrópicos, e o cannabidiol, que não é intoxicante. Quando as células foram estimuladas, tanto homens quanto mulheres mostraram reações fortes, mas a magnitude da resposta diferiu. Em células de doadores do sexo masculino, a combinação do gatilho inflamatório e do cannabidiol levou a um aumento particularmente agudo na produção de IL-1β, um sinal inflamatório potente. Isso sugere que, quando as células imunes masculinas já estão em um estado de inflamação, a presença de cannabidiol pode amplificar o sinal em vez de suavizá-lo, pelo menos neste cenário laboratorial específico. As células de doadoras do sexo feminino também responderam aos tratamentos, mas o padrão de sua reação foi distinto, mostrando que o sexo do doador molda fundamentalmente como a célula interpreta e reage a esses sinais químicos.

Os pesquisadores então observaram como o histórico de uso de cannabis no doador afetava as células. Eles compararam células de pessoas que nunca haviam usado cannabis com aquelas que a utilizavam regularmente. Em doadores do sexo masculino, um histórico de uso de cannabis foi associado a níveis mais baixos de instruções para o sistema de alarme inflamatório e para o receptor de calma. Essencialmente, as células de homens que usavam cannabis pareciam ter reduzido seu maquinário inflamatório basal. No entanto, esse padrão não se aplicou às mulheres. Em doadoras do sexo feminino, o uso de cannabis não foi associado a níveis mais baixos desses genes. Em vez disso, mulheres que usavam cannabis apresentaram níveis significativamente mais altos do sinal inflamatório IL-18 em comparação com homens que usavam cannabis. Este achado destaca uma divergência crucial: o mesmo hábito de uso de cannabis parece resetar o sistema imune em direções opostas, dependendo se o doador é homem ou mulher.

O estudo também revelou que a interação entre a inflamação e os compostos da cannabis é complexa e dependente do sexo. Quando as células foram tratadas com uma combinação do gatilho inflamatório e compostos da cannabis, a resposta não foi uniforme. Por exemplo, em doadores do sexo masculino que não usavam cannabis, o cannabidiol reduziu os sinais de alarme inflamatório. Mas em doadores do sexo masculino que eram usuários regulares de cannabis, esse efeito de suavização desapareceu, e as células responderam de forma diferente à combinação. Em doadoras do sexo feminino, a resposta foi fortemente influenciada pelo fato de serem usuárias ou não usuárias, com os aumentos mais robustos nos sinais inflamatórios ocorrendo quando as células eram atingidas tanto pelo gatilho inflamatório quanto pelo cannabidiol. Os pesquisadores observaram que as células das mulheres geralmente mostravam uma reação mais variável e dependente de contexto, enquanto as células dos homens mostravam padrões mais consistentes, embora distintos, de supressão ou amplificação baseados em seu histórico de uso de cannabis.

Apesar desses padrões claros, os pesquisadores foram cuidadosos ao notar as limitações de seus achados. O estudo baseou-se em células cultivadas em uma placa, o que pode não mimetizar perfeitamente como essas células se comportam dentro do corpo humano. Além disso, o grupo de doadoras do sexo feminino vivendo com HIV era muito pequeno, o que dificultou a extração de conclusões sólidas sobre como o próprio vírus interage com o sexo e o uso de cannabis. O estudo também não mediu os níveis hormonais diretamente, portanto, embora as diferenças estejam claramente ligadas ao sexo biológico, os mecanismos hormonais exatos que as impulsionam permanecem uma hipótese para pesquisas futuras. Os autores enfatizam que esses resultados sugerem uma relação, em vez de provar uma causa e efeito definitiva, e pedem estudos maiores para confirmar se essas diferenças específicas de sexo se mantêm na população em geral.

Em última análise, este trabalho fornece um quadro mais claro de como o sistema imunológico não é uma máquina de tamanho único. Ele mostra que o sexo biológico de uma pessoa influencia as configurações basais de suas células imunes e como essas células reagem a substâncias comuns como a cannabis. Para os homens, o uso de cannabis pareceu reduzir certos marcadores inflamatórios, enquanto para as mulheres, pareceu elevar outros. Essas diferenças sugerem que, quando médicos ou pesquisadores interpretam marcadores imunes ou consideram tratamentos envolvendo canabinoides, eles não podem simplesmente aplicar uma regra única para todos. O sexo do paciente importa, e o histórico de uso de substâncias importa de uma forma que é específica para a biologia de cada um. À medida que a ciência avança, compreender essas nuances será essencial para desenvolver tratamentos que funcionem efetivamente para todos, independentemente de serem do sexo masculino ou feminino.