Monocyte-Derived Macrophages Exhibit Differences in Inflammatory Gene Expression Based on Sex and Cannabis Use Pattern of the Donor: A Post-Hoc Analysis

Il sistema immunitario umano è una vasta e intricata rete di cellule che pattugliano il corpo, scansionando costantemente la presenza di minacce e gestendo l'infiammazione. Tra questi sentinelle ci sono i macrofagi, grandi cellule che agiscono sia come pulitori che come messaggeri. Essi inglobano detriti e batteri, ma rilasciano anche segnali chimici che possono calmare un'lesione o, se lasciati incontrollati, causare un'infiammazione cronica che danneggia i tessuti sani. Negli ultimi anni, gli scienziati si sono interessati sempre di più a come queste cellule si comportino diversamente a seconda che provengano da una persona assegnata maschio o femmina alla nascita. Queste differenze non riguardano solo gli ormoni; sembrano essere intrecciate nelle stesse istruzioni genetiche che dicono alle cellule come reagire. Allo stesso tempo, milioni di persone utilizzano la cannabis, una pianta contenente composti che possono alterare il modo in cui il sistema immunitario funziona. Sebbene sappiamo che la cannabis può cambiare l'infiammazione, non comprendiamo ancora appieno se cambi la risposta immunitaria negli uomini e nelle donne nello stesso modo. Questa domanda è particolarmente urgente per le persone che vivono con l'HIV, dove, anche quando il virus è controllato dalla terapia, persiste spesso un'infiammazione di basso livello, che contribuisce a problemi di salute a lungo termine.

Un team di ricercatori dell'Università della California a San Diego si è posto l'obiettivo di esplorare questa intersezione tra sesso, uso di cannabis e funzione immunitaria. Si sono concentrati sui macrofagi derivati dai monociti, cellule immunitarie coltivate in laboratorio da campioni di sangue donati da persone con e senza HIV. I ricercatori volevano vedere se le istruzioni genetiche all'interno di queste cellule differissero tra uomini e donne, e se tali istruzioni cambiassero in base alla storia di consumo di cannabis del donatore. Nello specifico, hanno esaminato due sistemi chiave all'interno delle cellule: uno che agisce come una campana d'allarme per innescare l'infiammazione, e un altro che agisce come un freno per aiutare la cellula a tornare a uno stato di calma. Hanno prelevato cellule da donatori che non avevano mai usato cannabis e da quelli che la utilizzavano regolarmente, esponendo poi le cellule in laboratorio a stimoli infiammatori e a composti presenti nella cannabis, osservando attentamente come i geni delle cellule rispondessero.

Lo studio è iniziato esaminando le cellule prima di qualsiasi trattamento, cercando differenze naturali tra i sessi. I ricercatori hanno scoperto che le cellule provenienti da donatrici femmine presentavano livelli basali più elevati di istruzioni genetiche per due specifici marcatori infiammatori rispetto alle cellule dei donatori maschi. Uno di questi marcatori, una proteina chiamata TREM2, aiuta la cellula a gestire i danni e a tornare a uno stato stabile, mentre l'altro, IL-18, è un segnale che promuove l'infiammazione. Le cellule delle donne mostravano circa il 57 percento in più di istruzioni per TREM2 e il 53 percento in più di istruzioni per IL-18 rispetto alle cellule degli uomini. Ciò suggerisce che, anche prima di qualsiasi stimolo esterno, le cellule immunitarie delle donne sono impostate su un livello di prontezza e regolazione leggermente diverso rispetto a quelle degli uomini. I ricercatori hanno inoltre notato che le cellule delle donne mostravano molta più variazione da un donatore all'altro, suggerendo che le risposte immunitarie femminili potrebbero essere più diverse o sensibili ai fattori individuali.

Successivamente, il team ha introdotto sostanze specifiche nelle cellule per vedere come reagivano. Hanno aggiunto un noto stimolo infiammatorio, insieme a due principali composti presenti nella cannabis: il tetraidrocannabinolo, responsabile degli effetti psicoattivi, e il cannabidiolo, che non è intossicante. Quando le cellule sono state stimolate, sia gli uomini che le donne hanno mostrato forti reazioni, ma l'entità della risposta differiva. Nelle cellule provenienti da donatori maschi, la combinazione dello stimolo infiammatorio e del cannabidiolo ha portato a un aumento particolarmente netto della produzione di IL-1β, un potente segnale infiammatorio. Ciò suggerisce che, quando le cellule immunitarie maschili sono già in uno stato di infiammazione, la presenza di cannabidiolo potrebbe amplificare il segnale piuttosto che attenuarlo, almeno in questo specifico ambiente di laboratorio. Anche le cellule delle donatrici femmine hanno risposto ai trattamenti, ma il modello della loro reazione era distinto, dimostrando che il sesso del donatore modella fondamentalmente il modo in cui la cellula interpreta e reagisce a questi segnali chimici.

I ricercatori hanno poi esaminato come la storia di consumo di cannabis nel donatore influenzasse le cellule. Hanno confrontato le cellule di persone che non avevano mai usato cannabis con quelle di chi la utilizzava regolarmente. Nei donatori maschi, la storia di consumo di cannabis è stata associata a livelli più bassi di istruzioni per il sistema di allarme infiammatorio e per il recettore calmante. In sostanza, le cellule degli uomini che utilizzavano cannabis sembravano aver ridotto il loro macchinario infiammatorio basale. Tuttavia, questo schema non si è verificato nelle donne. Nelle donatrici femmine, l'uso di cannabis non era associato a livelli inferiori di questi geni. Al contrario, le donne che utilizzavano cannabis mostravano livelli significativamente più alti del segnale infiammatorio IL-18 rispetto agli uomini che utilizzavano cannabis. Questo risultato evidenzia una cruciale divergenza: lo stesso'abitudine di consumo di cannabis sembra resettare il sistema immunitario in direzioni opposte a seconda del sesso del donatore.

Lo studio ha anche rivelato che l'interazione tra infiammazione e composti della cannabis è complessa e dipendente dal sesso. Quando le cellule sono state trattate con una combinazione di stimolo infiammatorio e composti della cannabis, la risposta non è stata uniforme. Ad esempio, nei donatori maschi che non utilizzavano cannabis, il cannabidiolo ha ridotto i segnali di allarme infiammatorio. Ma nei donatori maschi che erano utilizzatori regolari di cannabis, questo effetto di attenuazione è scomparso e le cellule hanno risposto diversamente alla combinazione. Nelle donatrici femmine, la risposta è stata fortemente influenzata dal fatto che fossero utilizzatrici o meno, con gli aumenti più robusti dei segnali infiammatori che si verificavano quando le cellule venivano colpite sia dallo stimolo infiammatorio che dal cannabidiolo. I ricercatori hanno osservato che le cellule delle donne mostravano generalmente una reazione più variabile e dipendente dal contesto, mentre le cellule degli uomini mostravano modelli di soppressione o amplificazione più coerenti, sebbene distinti, basati sulla loro storia di consumo di cannabis.

Nonostante questi chiari schemi, i ricercatori sono stati cauti nel sottolineare i limiti dei loro risultati. Lo studio si è basato su cellule coltivate in una capsula di Petri, che potrebbero non mimare perfettamente il modo in cui queste cellule si comportano all'interno del corpo umano. Inoltre, il gruppo di donatrici femmine che vivevano con l'HIV era molto piccolo, il che ha reso difficile trarre conclusioni certe su come il virus stesso interagisca con il sesso e l'uso di cannabis. Lo studio non ha inoltre misurato direttamente i livelli ormonali, quindi, sebbene le differenze siano chiaramente legate al sesso biologico, l'esatta meccanica ormonale che le guida rimane un'ipotesi per ricerche future. Gli autori sottolineano che questi risultati suggeriscono una relazione piuttosto che provare un rapporto definitivo di causa-effetto, e invitano a studi più ampi per confermare se queste differenze specifiche per sesso si mantengano anche nella popolazione generale.

In definitiva, questo lavoro fornisce un quadro più chiaro del fatto che il sistema immunitario non è una macchina che funziona allo stesso modo per tutti. Dimostra che il sesso biologico di una persona influenza le impostazioni basali delle sue cellule immunitarie e il modo in cui queste cellule reagiscono a sostanze comuni come la cannabis. Per gli uomini, l'uso di cannabis sembrava abbassare determinati marcatori infiammatori, mentre per le donne sembrava elevare altri. Queste differenze suggeriscono che, quando i medici o i ricercatori interpretano i marcatori immunitari o considerano trattamenti che coinvolgono i cannabinoidi, non possono semplicemente applicare una singola regola a tutti. Il sesso del paziente conta, e la sua storia di consumo di sostanze conta in un modo che è specifico per la sua biologia. Mentre la scienza avanza, comprendere queste sfumature sarà essenziale per sviluppare trattamenti che funzionino efficacemente per tutti, indipendentemente dal fatto che siano maschi o femmine.